Материал: Внутренние болезни., Князева Л. И, Князева Л. А, Горяйнов И.И

Симптоматическая периферическая нейропатия наблюдается у 5-

15% больных:нарушения тактильной и болевой чувствительности, которые сопровождаются парестезиями, мышечной слабостью, онемением конечностей, выраженным болевым синдромом. Проявления симметричны.

Гиперкальциемия встречается у 20-40% больных, чаще всего при большой массе опухоли (III стадия) и в терминальной стадии болезни, особенно при азотемии. При нормальной функции почек, достаточном потреблении жидкости гиперкальциемия не развивается. Уровень кальция резко повышается при вынужд енном обездвиживании больных. Клинически гиперкальциемия проявляется потерей аппетита, тошнотой, рвотой, нарушением стула (запором), полиурией, сонливостью, гипотонией; в далеко зашедших случаях – мышечной слабостью, потерей ориентации, судорогами, спутанностью сознания, комой. На ЭКГ регистрируются уширение комплекса QRS и зубца Т, укорочение интервала QT и ST, замедление атриовентрикулярной проводимости вплоть до блокады, иногда – фибрилляция предсердий.

Патология гемостаза. Высокая гиперпротеинемия (выше 130 г/л) часто сопровождается кровоточивостью, в патогенезе которой наряду с нарушениями тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, играет рольповышение вязкости крови с развитием специфического ДВСсиндрома.Тромбоцитопенические кровотечения обычно являются результатом цитостатической терапии.

Картина крови. У всех больных по мере прогрессирования болезни развивается анемия (обычно нормохромная), СОЭ увеличена не более, чем

у70% больных.

Вкартине белой крови характерных изменений нет, иногда наблюдается нейтрофилез с умеренным левым сдвигом в формуле, редко

гранулоцитопения, в отдельных случаях панцитопения. Вымывание единичных опухолевых клеток в периферическое русло – не редкость при всех формах плазмоцитомы, однако появление высокого периферического плазмоцитоза в динамике болезни, как правило, знаменует собой новую фазу опухолевой прогрессии и предвещает близкий летальный исход.

Первично лейкемические формы составляют менее 1% наблюдений. Как и при других формах парапротеинемических гемобластозов,

часто встречается абсолютный моноцитоз, реже лимфоцитоз. Эозинофилия (иногда высокая) регистрируется у 2-3% больных. На ранних стадиях болезни бывают гипертромбоцитоз и увеличение количества мегакариоцитов в пунктатах костного мозга.

Диагностический поиск.

После установления диагноза до начала лечения всем больным миеломой необходимо провести ряд обязательных исследований, которые позволяют определить форму и распространенность процесса, выявить

396

недостаточности, выявить скрыто протекающую инфекцию мочевыводящих путей и которые необходимы для последующего объективного контроля эффекта лечения.

Минимальный объем этих исследований следующий:

1)общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов;

2)общий анализ мочи;

3)определение концентрационной способности почек по методу

Зимницкого;

4)при наличии протеинурии – определение суточных потерь белка с

мочой;

5)исследование уровней креатинина, мочевой кислоты, кальция сыворотки крови;

6)определение содержания в сыворотке билирубина, холестерина,

трансаминаз.

7)определение общего белка сыворотки крови;

8)электрофорез сывороточных белков и определение содержания

белка в М-компоненте;

9)электрофорез белков концентрированной мочи;

10)рентгенография всех костей скелета, кроме дистальных отделов конечностей (от середины плеча до кисти и от середины бедра до стопы, если нет клинических признаков поражения костей в этих областях);

11)стернальная пункция – основной метод верификации диагноза.

К факторам высокого риска относятся следующие клинические и лабораторные показатели перед началом лечения:

1)выраженная миелодепрессия;

2)быстрый (в течение недель) рост опухоли, определяемый при динамическом рентгенологическом исследовании костных деструкций или

(реже) визуально и пальпаторно;

3)стремительное нарастание уровней сывороточного и/или мочевого парапротеина;

4)наличие мягкотканных метастазов;

5)плазмоклеточная лейкемия;

6)миелемия (резкий сдвиг в лейкоцитарной формуле, эритрокариоцитоз);

7)высокий индекс метки опухолевых клеток (L1> 1,2%);

8)процент плазматических клеток в S-фазе > 3 (методом проточной цитометрии);

9)β2микроглобулин >верхней границы нормы;

10)высокий уровень ИЛ-6 и рецепторов к ИЛ-6;

11)низкий уровень ИЛ-2;

12) ЛДГ >300 ед/л;

13)цитогенетические аномалии: гиподиплоидия, делеция или утрата 13 хромосомы и др.;

14)иммунофенотип CD20+++, СД 56(-), CD28++;

15)СРБ > 6 мг/л;

397

16) альбумин 30 г/л и менее.

Дифференциальный диагноз.

Макроглобулинемия Вальденстрема - редко встречающееся состояние, характеризующееся полным набором признаков гаммапатии, содержанием IgM моноклонального протеина, но без поражения костей.

Болезни тяжелых цепей - опухолевые В-лимфопролиферативные заболевания, характерной особенностью которых является секреция фрагментов Н-цепей различных классов Ig. Диагностика основывается на

электрофореза и иммунохимического анализа Ig после исключения ММ. Солитарные плазмоцитомы (костные и внекостные) – чаще всего

встречаются в носоглотке и в верхних дыхательных путях, а также по ходу желудочно-кишечного тракта. Чаще всего встечаются у мужчин, средний возраст на 10 лет меньше, чем при ММ. Диагноз солитарных плазмоклеточных опухолей должен быть доказан морфологически (биопсия, пункция); объем исследований, необходимых для выявления возможной генерализации такой же, как и при постановке диагноза ММ.

Исключая истинно реактивные, преходящие формы парапротеинемии, все пациенты с моноклональнойIg-патией должны считаться угрожаемыми по парапротеинемическому гемобластозу в течение многих лет.

Цитостатическая противоопухолевая терапия.

Показания: признаки нарастания опухолевой массы (падение показателей красной крови, повышение сывороточного и/или мочевого парапротеина, развитие болевого синдрома).

Выбор метода терапии.

1.Стационарная химиотерапия.

2.Локальное облучение очагов миеломы.

3.Высокодозная химиотерапия с трансплантацией костного мозга или стволовых клеток периферической крови.

Программы химиотерапии.

А. Программная терапия умеренными дозами с поддерживающим лечением ударными прерывистыми дозами.

Б. Ударная прерывистая терапия: МР,СР. В. Полихимиотерапия.

МР – алкеран + преднизолон. Перерыв 4 недели, далее поддерживающая терапия.

СР – циклофосфан + преднизолон. Перерыв 3-4 недели, далее поддерживающая терапия.

Протокол М2: винкристин , алкеран (мелфалан) , циклофосфан, кармустин (или бемостил) и преднизолон.

М2 + адриабластин.

398

VAD – винкристин, адриабластин, дексаметазон. VAMP – винкристин, адриабластин, метилпреднизолон.

Преодоление резистентности к полихимиотерапии.

Пульс – терапия дексаметазоном.

VID – винкристин, идарубицин, дексаметазон.

Циклоплатам(производное платины III поколения) – медиана продолжительности эффекта 6 месяцев.

Интенсивная терапия ММ (High-dosechemotherapy – HDC) – раннее использование высокодозной химиотерапии мелфаланом с аутотрансплантацией стволовых клеток периферической крови или костного мозга.

Современная тенденция в терапии ММ –использование преставителя группы ингибиторов протеосом – бортезомиба. Бортезомиб обладает высокой степенью сродства к протеолитической оболочке, замедляющей действие протеосом. Ингибирование протеосомы приводит к снижению уровня определенных регуляторных белков, которые поддерживают гомеостаз неопластов, тем самым, приводя к гибели опухолевой клетки.

Препарат второй линии терапии при резистентности и/или рецидивирующем течении ММ – леналидомид.

Новые стратегии в лечении ММ.

PAD – бортезомиб + доксорубицин + дексаметазон.

PCD–бортезомиб + циклофосфамид + дексаметазон.

Критерии эффективности цитостатической терапии ММ.

Объективное улучшение регистрируется при наличии одного из следующих показателей, сохраняющихся в течение 2 месяцев и более:

1.Снижение концентрации парапротеина в сыворотке более чем на 50% (до уровня < 40 г/л);

2.Снижение экскреции белка Бенс-Джонса, более чем на 50% (< 0,5

г/сут) от исходного уровня;

3.Уменьшение площади опухолей, определяемой произведением двух наибольших диаметров, на 50% и более;

4.Появление рентгенологических признаков заживления костных деструкций.

Лечение считается эффективным только у тех больных, которые

имеют стабильные или увеличивающиеся показатели красной крови (Hb>90 г/л), сывороточного альбумина (> 30 г/л) и, у которых количество и размеры остеодеструктивных очагов не нарастают, а уровень кальция не превышает нормы.

Лечение осложнений ММ.

Локальная лучевая терапия показана во всех случаях угрозы патологических переломов в опорных частях скелета (позвоночник, крестцово-подвздошная область, лонные, седалищные кости, тело подвздошной кости над вертлужной впадиной, бедренные мало -, большеберцовые и плечевые кости), даже при отсутствии болевого

399

синдрома. Локальное облучение используется при наличии органических опухолевых узлов в костях и мягких тканях, радикулярных болях, связанных со сдавливанием корешков спинного мозга опухолью или компрессированными телами позвонков, на начальных этапах сдавливания спинного мозга.

Лечение и профилактика осложнений.

Антибактериальная терапия инфекционных осложнений проводится по общим правилам. Лечение больных с иммунодефицитом. Преимущество отдается цефалоспоринам III и IV поколения (фортум, максипим), карбапенемам (тиенам, меронем), "защищенным" пенициллинам широкого спектра (тазоцин); при необходимости применя - ют ванкомицин и аминогликозид с минимальной нефротоксичностью - нетромицин. Антибактериальная терапия сочетается с антигрибко выми препаратами (низорал, дифлюкан).

Следует избегать применения при ММ антибактериальных средств, обладающих нефротоксично стью (гентамицин, стрептомицин, канамицин и др.).

Лечение почечной недостаточности, обусловленной миеломой – адекватная химиотерапия (VAD) и гидратация. Больным с тяжелой уремией показан гемодиализ. При высоком уровне моноклонального белка

– плазмаферез.

При глубокой анемии необходимы трансфузии эритроцитарной массы, рекомбинантный эритропоэтин для улучшения качества жизни

Для профилактики развития и лечения костных осложнений у больных ММ используются бисфосфонаты: памидронат динатрия (аредия), золедронат (зомета).

Лечение патологических переломов при миеломе не должно отличаться от лечения переломов костей у здоровых людей.

Всем больным, в том числе находящимся на постельном режиме, постоянно проводят лечебную физкультуру, обеспечивающую нагрузку на опорные части скелета. Постельный режим нежелателен, его назначают только при острых болях, в связи со свежими переломами костей.

Ношение корсетов не рекомендуется, за исключением послеоперационного периода у больных с декомпрессивной ламинэктомией.

При синдроме высокой вязкости, кровоточивости, при гиперпротеинемии 130-140 г/л показан плазмаферез.

Высокий риск синдрома распада опухоли – аллопуринол 300-600 мг/сутки в первые 5 – 7 дней каждого курса.

Прогноз. Длительность жизни в большой степени зависит от чувствительности опухоли к цитостатической терапии.

400