Материал: Внутренние болезни., Князева Л. И, Князева Л. А, Горяйнов И.И

опухолевый клон, способный к дальнейшей пролиферации и распространению.

Данные кариологических исследований свидетельствуют о геномной нестабильности, проявляющейся количественными и структурными изменениями хромосом. Наиболее характерными количественными аномалиями кариотипа при ММ являются моносомия хромосомы 13 и трисомия хромосом 3, 5, 7, 9, 11, 15 и 19.

Все генетические события, определяющие возникновение этой опухоли и ее прогрессирование, проходят несколько этапов, которые условно можно разделить на две большие группы — ранние и поздние.

К ранним, или первичным, событиям онкогенеза можно отнести транслокации с вовлечением локуса 14q32 (трансформация во множественную миелому связана с такими дополнительными хромосомными аномалиями, как делеция длинного плеча хромосомы 13). Дальнейшее распространение опухолево го клона обеспечивается микроокружением костного мозга посредством самоподдерживающего механизма взаимодействия миеломных клеток и костно-мозговых стромальных клеток. На этой фазе болезни миеломные клетки зависимы от ростовых факторов и остаются в костном мозге.

К поздним генетическим и молекулярным событиям относятся хромосомные аберрации с вовлечением 8q24 (локус гена c-MYC), мутации в протоонкогенах N- и K-RAS, а также мутация ТР53. Эти изменения приводят к независимой от стромы костного мозга пролиферации плазматических клеток с последующим переходом в терми нальную фазу болезни и развитием экстрамедулляр ных проявлений.

Важную роль в процессе роста опухоли играют цитокины,

секретируемые миеломными клетками и стромальными элементами костного мозга: ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, ИНФ-γ, ИЛ-4.

Изучается роль синдекана – 1 (CD138) в патогенезе ММ.При ММ выявляется мутация гена-супрессора опухолевого роста р53. Большое значение придается опухолевому ангиогенезу. Миеломные клетки синтезируют факторы роста эндотелия сосудов ( VEGF – vascularendothelialgrowhfactor) и металлопротеиназы, которые взаимодействуя с рецепторами на клетках стромы, стимулируют секрецию ИЛ-6 и ФНО-α.

Характерными чертами ММ является поражение костного мозга (диффузное, диффузно-очаговое, реже очаговое), сопровождающееся костно-деструктивными изменениями (остеопороз, остеолиз) и развитие моноклональной иммуноглобулинопатии (сывороточный М-компонент и/или белок Бенс-Джонса (BJ) в моче). Синдром моноклональной иммуноглобулинопатии – парапротеинемия.

Клиническая симптоматика ММобусловлена тремя основными патогенетическими признаками заболевания:

1) инфильтрацией костного мозга клональными плазматическими клетками;

391

2)секрецией этими клетками патологического моноклонального иммуноглобулина;

3)резким снижением выработки нормальных поликлональных иммуноглобулинов.

Клинико-анатомическаяклассификация основана на данных рентгенологического исследования скелета и морфологическом анализе пунктатов и трепанатов костей, данных МРТ и КТ. Выделяют диффузно - очаговую форму (около 60% наблюдений), диффузную (24%), множественно-очаговую (15%), и редкие формы (склерозирующая (<1%) , преимущественно висцеральная (0,5%)).Стадии ММ представлены в таблице7-1.

Таблица 7-1

Стадии ММ

Примечание. Дополнительные стадии А и Б. А – нормальная функция почек. Б – функция почек нарушена. Hb – гемоглобин, белок BJ – белок Бенс-Джонса (Клиническая онкогематология. Под ред. М.А. Волковой, 2007)

Практически важным является определение фаз заболевания : хронической (развернутой) или острой (терминальной). Терминальн ая стадия характеризуется рефрактерностью к ранее эффективной терапии (вторичная резистентность), нарастающей миелодепрессией, прорастанием опухоли в мягкие ткани, внекостномозговыми метастазами, развитием плазмоклеточной лейкемии, иногда периферическим эритрокариоцитозом или миелией.

По степени «агрессивности» ММ (анамнез больных, динамическое наблюдение) различают:

392

-«тлеющую» ММ без признаков прогрессирования в течение многих месяцев (лет); -медленно прогрессирующую;

-быстро прогрессирующую; -«агрессивную», в т.ч. ММ-саркому и острый плазмобластный лейкоз.

Диагноз ММ основывается на 3 основных критериях (О.М. Ветякова, Е.А. Демина, 2007):

1.Плазмоклеточная инфильтрация костного мозга – плазмоцитов более 10% в стернальном пунктате.

2.Моноклональная Ig-патия (сывороточный миеломный компонент

и/или белок Бенс-Джонса в моче).

3. Выявление нарушений функций органов или систем, связанных с миеломой (одного или более):

Са (calcium) – гиперкальциемия (содержание кальция в сыворотке крови на 0,25 ммоль /л выше верхней границы нормы или более

2,75 ммоль/л),

R (renalinsufficiency) – почечная недостаточность (уровень креатинина в сыворотке крови выше 173 мкмоль/л),

А (anaemia) – анемия (содержание гемоглобина на 2 г/дл ниже нижней границы нормы или менее 10 г/дл),

В (bonelesions) – очаги лизиса в костях или остеопороз. Диагноз множественной миеломы устанавливают только при

наличии не менее 2-х из этих трех основных критериев, присутствие первого критерия обязательно.

Клиническая картина.

1. Костно-мозговой синдром. Пролиферирующие в костном мозге миеломные клетки приводят к разрушению костного вещества. В первую очередь деструктивные процессы развиваются в плоских костях и позвоночнике, иногда - в проксимальных отделах трубчатых костей (плечо, бедро); дистальные отделы конечностей и кости лицевого черепа поражаются редко.

Рентгенологические находки зависят от морфологического варианта плазмоцитомы, они убедительны при множественно-очаговой и диффузноочаговой формах и нередко отсутствуют при диффузном поражении костного мозга. Иногда миелому сопровождает развитие очагового или диффузного остеопороза.

В основе поражения костей лежит усиление резорбции костной ткани, связанные с инфильтрацией миеломных клеток, активности остеокластов и нарушением ремоделирования кости. Боли в костях отмечаются у 70% больных. Чаще всего они локализуются по ходу поражения позвонков в пояснично -крестцовой области и грудной клетке, вначале имеют мигрирующий характер, возникая только при перемене положения тела. В поздних стадиях оссалгии становятся нестерпимыми, вынуждая больных лежать неподвижно. Поражение скелета сопровождается костными деформациями. Классический симптом –

393

спонтанные переломы. Боль, опухоли, переломы – классическая триада Калера – типична для больных ММ в поздних стадиях и при агрессивных формах болезни. У 10% больных развивается синдром сдавления спинного мозга с нижним парапарезом и параплегией. Рентгенологически – генерализованный остеопороз, единичные или множественные очаги остеолиза, патологические переломы, иногда миелому сопровождает развитие очагового или диффузного остеосклероза.Наиболее характерны поражения в костях черепа: отдельные дефекты выглядят как бы изъеденными молью или выбитыми пробойником(рис. 7-1).

Рис. 7-1. Поражение черепа у больного ММ

Гиперкальциемия в сыворотке крови наблюдается у 10-30% больных

сММ и обусловлена усиленной резорбцией костей.

Вотличие от большинства гемобластозов, ММ поражает костный

мозг в виде дискретных очагов, между которыми сохраняются учас тки нормального кроветворения или зоны с минимальным количеством опухолевых клеток.

2. Синдром белковой патологии. Миеломная нефропатия

(парапротеинемический нефроз) – наиболее частое и серьезное проявление парапротеинемии. Поражение почек при множественной миеломе характеризуется протеинурией, постепенным снижением концентрационной функции почек. Главную роль в патогенезе поражения почек играет белок Бенс -Джонса активно реабсорбируемый из первичной мочи, повреждающий канальцевый эпителий и вызывающий постепенный склероз стромы (восходящий нефросклероз).

Амилоидоз выявляется в среднем у 1015% больных миеломной болезнью. Основным компонентом амилоидных фибрилл являются моноклональные легкие цепи или их вариабельные участки (ALамилоидоз).

В первую очередь и, главным образом, поражаются органы, богатые коллагеном: адвентиция сосудов, мышцы (сердце, язык), дерма, сухожилия и суставы. Печень, селезенка, почки обычно не страдают или амилоидные отложения в них бывают очень скромными. Атрофия роговицы при миеломной болезни могут быть следствием параамилоидных отложений в

394

соответствующих органах. В ряде случаев параамилоид образует массивные локальные псевдоопухолевые узлы по ходу желудочнокишечного тракта, иногда преимущественно откладывается в слюнных и щитовидной железах, отдельных группах лимфатических узлов.

Синдром NAMIDD – неамилоидное отложение в тканях моноклональных L- и Н-цепей или целых молекул. В отличие от амилоидоза, при NAMIDD отложения имеют аморфный нефибриллярный состав и не выявляются гистологическими методами, принятыми для диагностики амилоидоза. В их составе при помощи моноспецифических антииммуноглобулиновых антисывороток выявляются в основном L-цепи-типа. Поражаются, главным образом, почки (нефротический синдром), сердце (нарушение ритма и проводимости, снижение сократительной способности миокарда), мышцы (рабдомиолиз), ЖКТ (нарушение всасывания, диарея), кожа, суставы, слюнные железы. Описаны отложения в легких (диспноэ), верхних дыхательных путях, печени (гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз, портальная гипертензия). Окончательный диагноз возможен только путем иммуногистологического исследования биоптатов пораженных органов.

3. Иммунодефицит синдром недостаточности антител.

Характерным симптомом множественной миеломы является резкое снижение уровня нормальных иммуноглобулинов. По мере прогрессирования заболевания их уровень закономерно снижается (гуморальный иммунодефицит закономерно нарастает) вплоть до полного их исчезновения, что выражается склонностью больных к бактериальным инфекционным осложнениям, особенно с локализацией в носоглотке, дыхательных и мочевыводящих путях.

4. Синдром повышенной вязкости характеризуется кровоточивостью слизистых оболочек, геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки (fundus paraproteinaemic us), нарушениями периферического кровотока, парестезиями, синдромом Рейно, в тяжелых случаях изъязвлениями и даже гангреной дистальных отделов конечностей. Нарушения микроциркуляции в сосудах головного мозга могут служить причиной парапротеинемической комы. При криоглобулинемии эти симптомы резко выражены после охлаждения.

5. Висцеральные поражения. У 5-13% больных констатируют гепато- (или) спленомегалию. Приблизительно у половины пациентов увеличение органов связано со специфической миеломноклеточной пролиферацией, у остальных цитологический состав пунктатов и отпечатков селезенки выявляет смешанную миеломно -миелоидную или чисто миелоидную трехростковую пролиферацию. Характерным гематологическим симптомом у этих больных является миелемия (резкий левый сдвиг в лейкоцитарной формуле), нередко с эритрокариоцитозом. Поражение лимфатических узлов встречается в 0,5% случаев. Специфическое поражение желудка может проявляться в виде инфильтративного процесса, язвы или плазмоцитомы.

395