Материал: терапия єкз

3.Анемії. Визначення, етіологія, патогенез, клінічні прояви гипота апластичних анемії.

Анемія - це гематологічний синдром чи самостійне захворювання, для якого характерно зменшення кількості еритроцитів та/чи вмісту гемоглобіну в одиниці об‘єму крові, що призводить до розвитку гіпоксії тканин.

Апластична анемія – захворювання, для якого характерне пору-шення гемопоезу з вираженим пригніченням кістковомозкового кровотворення, зниженням темпу проліферації та затримкою дозрі-вання кістковомозкових елементів, розвитком панцитопенії, що зумо-влює основні симптоми хвороби за відсутності ознак гемобластозу.

Захворювання спостерігається з частотою 5-10 випадків на 1 млн жителів за рік.

Етіологія апластичної анемії різноманітна і до кінця ще не встанов-лена. В 50 % випадків причина захворювання залишається невідомою.

За етіологічною ознакою розрізняють природжені та набуті форми. Серед набутих виділяють

ідіопатичну апластичну анемію та форми з відомою етіологією, пов’язані з впливом різноманітних зовнішніх факторів. До останніх належать різні хімічні та фізичні агенти: лікарські препарати (нестероїдні протизапальні та анальгетики - амідопірин, індометацин, бутадіон, анальгін; антибіотики – левоміцетин, метицилін, стрептоміцин; антитиреоїдні – мерказоліл, пропілтіоурацил; цитостатики-6-меркаптопурин, циклофосфамід, 5-фторурацил, цитозин-арабінозид, вінкристин, вінбластин, мелфалан, протипухлинні антибіотики – рубоміцин; антидіабетичні - хлорпропамід, толбутамід; гіпотензивні – каптоприл, еналаприл, допегіт; антиаритмічні – хінідин, токаїнід; препарати золота, сульфаніламідні препарати, антисудомні гідантоїни); хімічні речовини (бензол та його похідні, неорганічні сполуки миш‘яку, важкі метали – ртуть, вісмут, етилований бензин, хлорорганічні сполуки, інсектициди, пестициди); фізичні фактори (іонізуюча радіація і рентгенівське опромінення); інфекційні агенти (віруси – інфекційного мононуклеозу, гепатиту, особливо віруси інфекційного гепатиту G, грипу, Епштейна-Барра, ВІЛ-інфекція, цитомегаловіруси, герпесу, епідемічного паротиту,), мікобактерії туберкульозу, гриби (аспергіли); імунні захворювання (хвороба ‖трансплантат проти господаря‖, еозинофільний фасциїт, тимома та карцинома тимуса).

Патогенез. В основі апластичної анемії лежить патологія поліпотентної гемопоетичної стовбурової клітини, недостатність якої призводить до порушення процесів проліферації та диференціації усіх ростків кісткового мозку.

В одних випадках патології стовбурової клітини має значення гіперактивність кістковомозкових Т- лімфоцитів-супресорів, в інших – велику роль відіграють антитіла, які гальмують активність стовбу-рової кровотворної клітини і колонієутворювальних клітин; не виключена роль і дефіциту колонієстимулювальних факторів.

Існує думка, що, крім дефекту стовбурової гемопоетичної клітини, в патогенезі апластичної анемії має значення порушення строми, що являє собою мікрооточення стовбурових клітин і індукує їх проліферацію та диференціацію. Основними клітинними компонентами мікрооточення стовбурової клітини є остеобласти, фібробласти, ендостальні, адвентиціальні, ендотеліальні та жирові клітини. Для нормального розвитку гемопоетичних клітин необхідні гемопоетичні фактори росту (ГФР) чи колонієстимулювальні фактори росту (КСФ), які представлені глікопротеїновими гормонами (на даний час їх близько двадцяти). Під впливом ГФР та КСФ відбуваються проліферація та диференціація гемопоетичних клітин. КСФ продукуюється переважно стромальними клітинами кісткового мозку, а також Т-лімфоцитами та моноцитами в двох етапному режимі. Базисну секрецію КСФ (інтерлейкін-6, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстиму-лювальний фактор – ГМ-КСФ, фактор стовбурових клітин-ФСК, Flt-3L-ліганд) забезпечують клітини строми безперервно для постійної підтримки нормальної кількості клітин. У відповідь на інфекцію під дією продуктів життєдіяльності вірусів і бактерій секреція КСФ зростає в багато разів. Спочатку відбувається активація моноцитів, які виділяють цілий ряд цитокінів (ІЛ-1, ФНП- , гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор, макрофагальний колонієстимулювальний фактор). Під впливом ІЛ-1, ФНПвідбувається стимуляція фібробластів і інших клітин строми (― мікрооточення‖ стовбурових клітин), які запускають продукцію ІЛ-6 та ГМ-КСФ, під впливом якого збільшується кількість циркулюючих нейтрофілів, моноцитів, плазматичних клітин.

Продукція дозрілих клітин кожної гемопоетичниї лінії регулю-ється певним набором гемопоетичних факторів росту.

Регуляція еритропоезу. Початкові етапи еритропоезу регулюються ГМ-КСФ та ФСК, які виробляються стромальним мікрооточенням стовбурових клітин. Завершальні етапи еритропоезу регулюються еритропоетином.

Регуляція гранулоцитопоезу. Початкові етапи гранулоцитопоезу індукують ГМ-КСФ, ФСК та ІЛ-3. Завершальні стадії нейтропоезу і моноцитопоезу індукуються відповідно Г-КСФ і М-КСФ. У продукції еозинофілів головну роль відіграє ІЛ-5, меншою мірою беруть участь ІЛ-3 та ГМ-КСФ. Продукцію базофілів стимулюють ФСК та ІЛ-3.

Регуляція мегакаріоцитопоезу, на ранніх стадіях відбувається тромбопоетином у поєднанні з ФСК і ІЛ-3, тромбопоетин також стимулює кінцеву стадію дозрівання мегакаріоцитів і ―відшнуровку тромбоцитів‖.

Регуляція В-лімфоцитопоезу. На ранніх стадіях відбувається за рахунок ІЛ-7 та ФСК. Після утворення пре-В- та В-лімфоцитів подальший їх розвиток стимулює ІЛ-4 та ІЛ-6.

Регуляція Т-лімфоцитопоезу. На ранніх стадіях індукують ІЛ-6, ІЛ-7; в подальшому регуляція відбувається за рахунок тимуса (ІЛ-2, ІЛ-4). Продукцію природних кілерів стимулюють ІЛ-15, плазматичних клітин-ІЛ-7.

При апластичній анемії виявлені різні порушення метаболізму кровотворних клітин та перш за все обміну нуклеопротеїдів, внаслідок чого кровотворні клітини не можуть засвоювати різні гемопоетичні речовини, необхідні у процесах їх диференціації та проліферації (ціанокобаламін, залізо, гемопоетини), рівень яких у сироватці крові хворих на апластичну анемію підвищений. Спостерігається також відкладення залізовмісного пігменту в різних органах та тканинах (печінці, селезінці, кістковому мозку, шкірі та ін.). Причинами гемосидерозу є порушення гемоглобіноутворення, пригнічення еритро-поезу та посилене руйнування якісно неповноцінних еритроцитів, можливо також більш інтенсивне надходження заліза у клітинні елементи органів та тканин через порушення в них метаболічних процесів. Певний вплив мають також часті гемотрансфузії.

У патогенезі захворювання мають значення ендокринні та імунні механізми, а також генетичні порушення, що надають умови для розвитку аплазії кровотворення під впливом різних причин. Є відомості про участь селезінки у розвитку апластичної анемії, яка при цій патології пригнічує кровотворення.

Класифікації: 1 За Міжнародною статистичною класифікацією хвороб та споріднених проблем

(десятий перегляд) МКХ-10 апластична анемія має шифр D60, 61 (D60 – набута чиста еритро-цитарна аплазія (еритробластопенія); D61інші апластичні анемії).

2 Класифікація [Воробйов А.І. та співавт., 1985].

1 Ендогенні апластичні анемії:

1.1Ендокринні (гіпотиреоз, гіпопітуїтаризм).

1.2Генуїнна – апластична анемія Ерліха.

1.3Остеомієлосклероз (мармурова хвороба ЕльберсШенберга). 2 Екзогенні:

2.1Радіаційні.

2.2Хімічні (бензол, медикаменти).

2.3Токсикоз-алергічні.

2.4Інфекційні.

3 Класифікація апластичних анемій (Гусєва та співавт., 1999).

І Спадкові (конституційні) ІІ Набуті:

1Первинні.

2Вторинні:

з відомою етіологією;

ідіоматичні.

ІІІ Залежно від ураження гемопоезу:

1З ураженням трьох ростків кровотворення.

2З переважною депресією лейко- і тромбоцитопоезу:  червоноклітинна аплазія;

еритробластофтиз.

3 З внутрішньосудинним гемолізом за типом пароксизмальної нічної гемоглобінурії. ІV Залежно від тривалості захворювання:

1Гострі.

2Підгострі.

3Хронічні.

У загальній групі хворих на апластичну анемію можна виділити 2 підгрупи – імунну та неімунну форми. Імунні механізми апластичної анемії зводяться до порушення клітинного та гуморального імунітету (блокування Т – лімфоцитами диференціації стовбурових клітин, утворення антитіл проти елементів периферичної крові та кісткового мозку). Можливий також гаптеновий механізм порушення гемопоезу.

Клініка. Для апластичної анемії (з ураженням усіх трьох ростків кровотворення) характерне тотальне пригнічення кровотворення з такими синдромами:

-гіпоксії (задишка, серцебиття, загальна слабість, запаморо-чення, мерехтіння „мушок‖ перед очима);

-геморагічним (носові, кровотечі з ясен, маткові, шлунково-кишкові, ниркові та ін. кровотечі);

-інфекційно-запальним (часті ангіни, бронхіти, пневмонії);

-анемічним.

Зазвичай захворювання розвивається поступово, в деяких випадках – гостро, з появи вищезазначених симптомів. В особливо тяжких випадках приєднуються виразково-некротичні запальні ускладнення слизової ротової порожнини.

При огляді хворих відмічають блідість шкіри та слизових, іноді з субіктеричним відтінком (при супутньому гемолітичному синдромі), геморагічні висипання на шкірі (переважно на стегнах, гомілках, животі, іноді на обличчі) та на слизових оболонках. На місцях ін‘єкцій утворюються масивні гематоми. Можуть бути крововиливи в кон‘юнктиву і видимі слизові оболонки – губи, слизову порожнини рота. Периферичні лімфовузли, печінка та селезінка не збільшені. У більшості випадків виявляються зміни функцій серцево-судинної системи – тахікардія, збільшення розмірів серця, глухість тонів, систолічний шум на верхівці серця та судинах.

За перебігом розрізняють гостру, підгостру та хронічну форми апластичної анемії..

Характерною особливістю гострої форми є швидкий розвиток клінічної картини з панцитопенією, відповідною симптоматикою, відсутністю ремісій та стабілізації патологічного процесу. Гострий перебіг захворювання може супроводжуватися масивними вище-зазначенними кровотечами, які іноді можуть бути причиною смерті хворих. Хворі вмирають через 4-8тижнів від початку захворювання

Для підгострого перебігу характерний менш бурхливий початок, але клініко-лабораторна симптоматика апластичної анемії досить виражена. Під впливом лікування вдається досягти короткотривалого покращання, але тривалість життя хворих складає 3-13 міс. (без мієлотрансплантації).

Для хронічного перебігу апластичної анемії характерний посту-повий початок з клінікою метаболічної кардіоміопатії. В подальшому поступово приєднується панцитопенія з геморагічним синдомом. Хронічний перебіг супроводжується чергуванням рецидивів та ремі-сій, але тривалість останніх поступово зменшується, дедалі вони стають нестійкими. Тривалість життя при використанні сучасних методів лікування триває від декількох місяців до декількох років. Хворі вмирають від кровотеч, тяжких інфекційно-запальних процесів, вираженої гіпоксії. В окремих випадках можливе одужання (при використанні мієлотрансплантації в комплексному лікуванні).

Білет №16

1.Хронічні гепатити. Сучасна тактика ведення хворого. Хар-ка противірусних засобів, імуносупресорів, кортикостероїдів, мембраностабілізаторів.

Хронічний гепатит (ХГ) — хронічне поліетіологічне дифузне запальне захворювання, зумовлене первинним ураженням клітин печінки, що триває без поліпшення понад 6 міс, з наявністю фіброзу різного ступеня вираженості і переважно збереженою часточковою структурою печінки.

Хворим на хронічний вірусний гепатит в активній (реплікативній) фазі і в разі загострення гепатиту іншої етіології показана госпіталізація. Вибір способів лікування визначається його етіологією, активністю патологічного процесу і супутніми захворюваннями. Лікувальний режим дозволяє підтримувати стан компенсації функцій печінки. Він передбачає:

1)виключення алкоголю;

2)виключення гепатотропних лікарських засобів і препаратів, що поволі знешкоджуються печінкою (транквілізатори, седативні засоби, анальгетики, сильні послабні);

3)виключення контакту з гепатотоксичними речовинами (гепатотропними отрутами);

4)обмеження фізичного і психоемоційного навантаження;

5)надання хворому протягом дня короткочасного відпочинку;

6)дотримання ліжкового режиму в період загострення захворювання;

7)виключення фізіотерапевтичних процедур.

Хворому на хронічний гепатит у фазі ремісії показана дієта № 5 ( Б — 100 г, Ж — 80 г (2/3 – тваринні,

а1/3 —рослинні), В — 450 г, енергет. цінність — 2800—3000 ккал.

Уперіод загострення з раціону виключають жирні сорти риби; смажені страви; гострі закуски; солоні і копчені продукти; вироби з м'яса гусей, качок, баранини, жирної свинини; боби, шпинат, щавель; кислі фрукти; міцну каву, какао. їжу споживають невеликими порціями 4—5 разів на день.

При вираженому загостренні, наявності диспепсичних явищ хворим призначають дієту № 5а (механічно і хімічно щадна). Кількість жирів обмежують до 70 г, у тому числі рослинних — до 15—20 г.

Ухворих на ХВГ при активності інфекційного процесу терапія повинна бути спрямована на пригнічення вірусної реплікації, оптимізацію активності гуморального і клітинного імунітету макроорганізму, зменшення запально-некротичних змін у печінці.

Етіологічне противірусне лікування проводять у фазу реплікації вірусу. Противірусна терапія скорочує терміни реплікаційної фази, сприяє ерадикації вірусу, переходу процесу в інтеграційну фазу, запобігає розвитку цирозу печінки, гепатоцелюлярного раку.

Для пригнічення реплікації вірусних частинок використовують противірусні засоби, які можна розділити на 3 групи: інтерферони, індуктори інтерферону і хіміопрепарати.

Інтерферони — група низько молекул. пептидів, які мають противірусну, протипухлинну і імунорегулівну активність. Відомо близько 20 інтерферонів 3 типів (а, |3, у), що розрізняються за структурою і біолог. властивостями й об'єднані в 2 види. І вид включає а- і В-інтерферони, II — у-інтерферон. Інтерферони захищають організм від інфікування вірусом, бактеріями, найпростішими, потенціюють лімфоцити, інгібують ріст злоякісних клітин.

Індуктори інтерферонів сприяють утворенню власного інтерферону в організмі хазяїна, активно втручаються в інфекційний процес, мають імуномодулювальні властивості щодо гуморального і клітинного імунітету. Частіше використовують інтерлейкіни і циклоферон.

Улікуванні ХВГ найчастіше використ. інтерлейкін-2 (ронколейкін), належить до цитокінів, які регулюють специфічну імунну відповідь. Ронколейкін використовують в/в крапл. в ізотонічному р-ні з додаванням людського сироваткового альбуміну в кінцевій концентрації 0,1—0,2% по 500 000—1 000 000 МО, з інтервалом введення до 72 год. Загальний курс лікування — 5—10 ін'єкцій. За показаннями лікування можна повторити через 1,5—2 міс.

Циклоферон — препарат акридинового ряду, дає м'який пролонгований імунокоригувальний ефект. Випуск. в амп. по 2 мл (12,5% розчин), вводиться в/м або в/в. Під впливом циклоферону в лейкоцитах, макрофагах, фібробластах, епітеліальних клітинах виробляється а-, В- і у-інтерферон, що справляє імуномодулювальну дію. Циклоферон вводять по 2 мл на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18-у добу і далі за підтримувальною схемою: 1 раз на 5 днів протягом 3 міс, курсова доза 5—7 г. Доцільно поєднувати циклоферон та інтерферон.

Серед хіміопрепаратів використ. противірусний препарат аденін-арабінозит (відарабін), признач. у дозі 7,5—15 мг/д протягом 3 тиж. Перший триденний курс гальмує реплікацію вірусу гепатиту В, повторний курс дає стійкий ефект зі зниженням активності ДНК-полімерази і зникнення HBsAg. Побічними ефектами є пірогенні реакції, нейроміопатія, що виникають при тривалості лікування понад 8 тиж.

Рибавірин — аналог гуанозину, має широкий спектр активності проти РНК- і ДНК-вірусів, препарат інгібує окремі етапи їх реплікації. У дозі 1000—1200 мг/д за 2 р. протягом 3—4 міс застос. для лікування ХВГ

В, С. Поб. ефекти — абдомінальний дискомфорт, гемолітична анемія. Доцільно поєднувати лікування інтронгом і рибавірином.

Ламівудин (синтетичний аналог нуклеозидів) — потенційний інгібітор вірусу гепатиту В. Ззастосовують у добовій дозі 100-200 мг протягом 6—12 міс. Є ефективним у лікуванні хворих на HBeAgнегативний хронічний гепатит: він пригнічує реплікацію вірусу, нормалізує рівень трансаміназ у сироватці крові і поліпшує гістологічну картину тканини печінки навіть за відсутності ерадикації HBV.

Фамцикловір (фамвір) — прототип пенцикловіру. При пероральному вживанні препарату по 500 мг 3 р/д протягом 6—12 міс у сироватці крові знижується рівень HBV DNA.

Принципово новим підходом до лікування ХВГ є розроблення лікувальних вакцин, яких є три види:

1)рекомбінантні — містять pre-S, pre-Sp pre-S2, протеїни HBV (аналоги профілактичних вакцин);

2)Т-клітинні — ліпопротеїд, що містить епітол HBcAg (мішень цитотоксичних Т-лімфоцитів);

3)ДНК-вакцини — плазмідна ДНК, що кодує антигени HBV.

Ефективність вакцин зумовлена зниженням вихідного вірусного навантаження (комбінації з противірусними препаратами) і з додатковою імуностимуляцією завдяки комбінації з у-інтерфероном та інтерфероном-12.

Як стандартну терапію при ХВГ В призначають а-інтерферон (інтрон А, лаферон) у дозі 5 000 000 МО/д в/м або п/ш щодня чи 10 000 000 МО 3 р/ тиж протягом 6—12 міс у вигляді монотерапії або в поєднанні з препаратами — аналогами нуклеозидів (ламівудином) у дозі 100 м/д.

Реаферон (рекомбінантний а-інтерферон-2в) застосовують для лікування ХВГ В і С по 3 000 000 ОД 3 р/тиж протягом 12 тиж, ХГ D — по 500 000 ОД 3 рази на день в/м протягом 1—2 міс.

Найефективнішими препаратами у лікуванні хворих на хронічний гепатит В вважають а-інтерферон і ламівудин.

Критерії ефективності лікування хворих на ХВГ В: поліпшення самопочуття, відсутність HBV DNA у сироватці крові, нормалізація АлАТ.

Улікуванні ХВГ С інтерферон застосовують у фазі реплікації вірусу. Критеріями ефективності лікування є: поліпшення самопочуття, зникнення маркерів фази реплікації HCV (HCV РНК, анти-HCV IgM); нормалізація рівня амінотрансфераз, гістологічної картини печінки.

Згідно з Рекомендаціями Погоджувальної конференції з лікування гепатиту С (Париж, 27—28 лютого 2002 p.), противірусну терапію проводять тільки тим хворим на ХВГ С, у сироватці крові яких виявлена HCV РНК і діагноз підтверджений результатами гістологічного дослідження тканини печінки. Призначаючи лікування, слід враховувати якість життя і вік пацієнта, супутні захворювання, позапечінкові прояви HCV, а також бажання пацієнта лікуватися.

При ХВГ С оптимальною вважають комбіновану терапію з використ. пролонгованих інтерферонів у дозі 1,5 мкг/кг маси тіла 1 р/тиж у поєднанні з рибавірином (ребетол) у дозі 800—1200 мг/д протягом 24—48 тиж на тлі антиоксидантної (токоферол по 300—400 мг/д 1—2 міс), детоксикаційної, гепатопротекторної, вітамінної та іншої симптоматичної терапії.

Улікуванні ХВГС часто використовують інтрон-А (рекомбінантний а-ін- терферон-2в). Препарат вводять по З 000 000—5 000 000 МО 3 р/тиж п/ш або в/м протягом 6—12—18 міс.

При лікуванні хворих з протипоказаннями до проведення інтерферонотерапії призначають противірусний препарат аміксин по 125 мг перші два дні, потім - по 125 мг ч/д (усього 20 табл.), у подальшому - по 1 табл. на тиж протягом 10-20 тижнів.

Показаннями до призначення глюкокортикоїдів при ХВГ з високою активністю є: тяжкий клінічний перебіг хвороби з різкими змінами функціональних проб і активності ферментів, наявністю позапечінкових проявів (ураження нирок, вузликовий періартерит тощо).

Початкова доза преднізолону 30-40 мг/д. Дозу препарату починають знижувати не раніше ніж через 3- 4 тиж за наявності позитивної клінічної і біохімічної динаміки. Дозу преднізолону знижують поволі, по 2,5 мг ч/з 7-10 днів при контролі за станом хворого, рівнем активності амінотрансфераз, гаммаглобулінів у крові, сироваткових маркерів ВГ.

Ураховуючи можливість реплікації вірусу гепатиту В під впливом глюкокортикоїдів, рекоменд. комбіновану терапію преднізолоном і противірусними засобами. Хворим, які перебувають у фазі інтеграції, заздалегідь проводять тижневий курс лікування преднізолоном (40—60 мг/д) або метипредом (60 м/д) з подальшим зниженням їх до підтримувальних. Надалі проводять курс лікування противірусним препаратом за загальноприйнятою схемою. Така схема приводить до зникнення ДНК-полімерази і HBeAg з крові, сприяє зниженню активності амінотрансфераз, умісту гаммаглобулінів, зменшенню морфологічних ознак активності процесу.

При ХВГ вираженої активності у разі відсутності ефекту від глюкокортикоїдів до 30 мг преднізолону додають імуран по 100—150 г/д до появи клінічного ефекту. Надалі дози поступово знижують. Темп зниження дози індивідуальний і залежить від реакції хворого та динаміки лабораторних показників.