Крім названих метаболічних, глюкокортикоїдам властивий ряд фармакологічних ефектів: протизапальний, протиалергічний, протишоковий, протипухлинний. Гормони також специфічно впливають на серцево-судинну, дихальну системи, шлунково-кишковий тракт і кровотворення.
Протизапальний ефект. Глюкокортикоїди попереджають і пригнічують розвиток запальних реакцій. Це зумовлено зменшенням кількості лейкотрієнів, зниженням активності макрофагів і фібробластів. Крім того, під впливом гормонів знижується продукція медіаторів запалення. Ці ефекти зумовлені блокуванням фосфоліпази А2 у результаті посиленого синтезу пептидних інгібіторів цього ферменту – ліпокортинів. Крім того, утворення із арахідонової кислоти простагландинів і лейкотрієнів зменшується. Глюкокортикоїди стабілізують мембрани тучних клітин і лізосом, перешкоджаючи аутолізу клітин, знижують проникність капілярів і звужують дрібні судини. Як наслідок цього, гальмується розвиток І і ІІ фаз запалення (альтерація та ексудація). Тривала терапія глюкокортикоїдами супроводжується пригніченням і ІІІ фази запального процесу (проліферації): уповільнюються вростання капілярів, проліферація фібробластів, синтез колагену і мукополісахаридів проміжної речовини, порушується формування рубця із сполучної тканини.
Протиалергічний ефект. Глюкокортикоїди пригнічують імунні реакції негайного та уповільненого типів. Це зумовлено пригніченням активності Т- і В-лімфоцитів, зменшенням продукції інтерлейкінів 1 і 2 та інших цитокінів, зниженням кількості циркулюючих лімфоцитів і макрофагів і вмісту комплемента у плазмі крові, пригніченням фактору, що інгібує міграцію макрофагів. Глюкокортикоїди зменшують титр антитіл, порушують утворення комплексів “антиген-антитіло”, запобігають взаємодії цих комплексів із клітинами-“мішенями” і пригнічують утворення медіаторів алергічних реакцій.
Протипухлинна дія зумовлена катаболічним впливом глюкокортикоїдів на білковий обмін. Препарати використовують під час лікування лімфолейкозу та інших пухлинних процесів.
В основу протишокового ефекту препаратів покладено підвищення чутливості стінки судин до катехоламінів, збільшення вмісту біогенних амінів, посилення роботи серця.
Глюкокортикоїди стимулюють серцево-судинну систему. Препарати підвищують силу та частоту скорочень серця, тонус артеріол, сенсибілізують адренорецептори до адреналіну, дофаміну та ангіотензину ІІ.
У шлунково-кишковому тракті глюкокортикоїди підвищують виділення пепсину і соляної кислоти.
В органах дихання гормони стимулюють синтез сурфактанта, який забезпечує еластичність легеневої тканини і розправлення альвеол.
Неоднозначно впливають глюкокортикоїди на процеси кровотворення: під їх впливом зменшується кількість лімфоцитів і еозинофілів, але збільшується продукція еритроцитів, ретикулоцитів і нейтрофілів.
Глюкокортикоїди, які використовують для системної дії, погано розчиняються у воді і добре – у жирах. Препарати циркулюють у крові переважно у зв`язаному з білками стані, причому синтетичні препарати меншою мірою (на 60–70%) взаємодіють з білками плазми, ніж природні гормони. При гіпопротеїнемії терапевтичні дози глюкокортикоїдів можуть перетворюватися на токсичні. Препарати для приймання всередину швидко і повно всмоктуються із шлунково-кишкового тракту. Метаболізм глюкокортикоїдів відбувається у печінці шляхом відновлення і кон`югації, метаболіти виводяться нирками у вигляді сульфатів і глюкуронідів. Швидкість метаболізму синтетичних глюкокортикоїдів нижча, ніж природних. Фторовмісні препарати для інгаляційного введення полярні, дія їх більш тривала, вони більше схильні до метаболізму.
Усі препарати для системного застосування проникають через плаценту, де гідрокортизон і преднізолон перетворюються у менш активні сполуки. Дексаметазон і беклометазон, проникаючи через плаценту, утворюють високі концентрації у крові плода і можуть стати причиною розвитку в нього гіпофункції кори надниркових залоз. Через це у вагітних за необхідності перевагу віддають введенню преднізолону.
Інгаляційні глюкокортикоїди проявляють переважно місцеві протиалергічну та протизапальну дії у дихальних шляхах і майже позбавлені системних ефектів. Ці препарати не розчинні у воді, при їх вдиханні лише 10–20% препарату досягає легеневої тканини, а решта осідає на слизовій оболонці ротової порожнини. Нирки виводять 15%, а кишечник – близько 60% метаболітів беклометазону.
Як лікарські препарати для парентерального та місцевого (у вигляді мазей) застосування використовують природний гормон гідрокортизон та його ефіри. За недостатності кори надниркових залоз препарати гідрокортизону вводять внутрішньовенно.
Протизапальний ефект преднізолону виражений у 3–4 рази більше, ніж у гідрокортизону. Препарат менше впливає на водно-сольовий обмін. Для внутрішньовенного введення використовують препарат преднізолону гемісукцинат. Препарат метилпреднізолону ацетат застосовують місцево. При цьому потрібно враховувати, що він легко проникає через шкіру. Метилпреднізолону ацетат проявляє виражені протизапальний та протиалергічний ефекти, застосовують його 1 раз на добу.
Дексаметазон приблизно в 30 разів активніший порівняно з гідрокортизоном. Препарат проявляє мінімальний вплив на водно-сольовий обмін. Вводять дексаметазон внурішньом`язово або внутрішньовенно.
Тріамцинолон за протизапальною активністю перевищує гідрокортизон у 5 разів, при цьому практично не проявляючи мінералокортикоїдного ефекту. Але для тріамцинолону типові інші серйозні побічні ефекти: атрофія м`язів, утрата апетиту, депресії.
Препарати, що містять два атоми фтору – синафлан і флуметазону півалат, проявляють високі протизапальну та протиалергічну активності. Застосовують їх місцево у вигляді мазей, кремів, суспензій. Оскільки вони знижують стійкість шкіри та слизових оболонок до інфекцій, їх часто комбінують з протимікробними засобами (“Синалар-Н”, “Локакортен” та інші препарати).
Глюкокортикоїди застосовують у медичній практиці за такими показаннями.
1. Тяжкі колагенози. При гострих нападах ревматизму великі дози глюкокортикоїдів, як правило, призначають всередину. Для лікування ревматоїдного артриту використовують препарати всередину або вводять їх у порожнину суглоба. Терапію системного червоного вовчака, склеродермії та інших колагенозів починають з внутрішньовенного введення глюкокортикоїдів, після чого хворих переводять на ентеральне приймання препаратів.
2. Під час лікування бронхіальної астми з тяжким перебігом і астматичного статусу глюкокортикоїди вводять внутрішньовенно пер-ші 1–2 доби, після чого переходять на пероральне приймання високих доз препаратів, поступово зменшуючи їх до середніх.
3. При анафілактичному шоці великі дози глюкокортикоїдів вводять внутрішньовенно після ін`єкції адреналіну. Також гормони призначають при алергічних захворюваннях (сироваткова хвороба, контактний дерматит та ін.) у випадках резистентності до інших препаратів.
4. Під час лікування шкірних захворювань (екземи, псоріазу, нейродерміту та ін.) перевагу віддають місцевому застосуванню препаратів.
5. Для лікування гострих та хронічних алергічних і запальних захворювань очей використовують глюкокортикоїди у вигляді очних мазей і крапель.
6. У разі тяжких інтоксикацій при інфекційних захворюваннях, енцефалітах, менінгітах та ін. глюкокортикоїди призначають разом із хіміотерапією.
7. Захворювання крові: аутоімунна гемолітична анемія, гостра алергічна пурпура, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, апластична анемія, лімфосаркома, лейкози.
8. Черепно-мозкові травми та інсульти із загрозою набряку мозку.
9. Гострий дифузний і хронічний гломерулонефрити.
10. Гострий і хронічний гепатити, цироз печінки.
11. Травматичний, опіковий, кардіогенний шоки.
12. Глюкокортикоїди призначають з метою пригнічення імунних реакцій при пересадженні органів і тканин.
13. Гостра і хронічна недостатність надниркових залоз (як препарати замісної терапії).
Необхідно пам`ятати, що глюкокортикоїди раціонально призначати в індивідуально підібраних дозах. При тривалій терапії після досягнення ефекту відміну препаратів проводять, поступово зменшуючи дозу кожні 2–3 дні.
Типові побічні ефекти глюкокортикоїдів такі.
1. Синдром відміни у випадках раптового припинення приймання препаратів або при значному зниженні дози. Цей побічний ефект є результатом атрофії або гіпотрофії надниркових залоз і проявляється розвитком гострої надниркової недостатності та загостренням хвороби, для лікування якої застосовували гормони. У легких випадках спостерігаються безсоння, втрата апетиту, нудота, головні болі, роздратованість, міалгії. У тяжких випадках порушується поведінка аж до психозів, спостерігається генералізація запалення з пропасницею, легеневими інфільтратами, запаленням слизових оболонок та іншими симптомами.
Кора надниркових залоз людини продукує мінералокортикоїди альдостерон і дезоксикортикостерон, активність якого у 10–20 разів менша. Однак дезоксикортикостерон має більшу стабільність і його легше одержати синтетичним шляхом, що й зумовлює використання його препаратів (дезоксикортикостерону ацетат, дезоксикортикостерону триметилацетат) у медичній практиці. Препарати вводять внутрішньом`язово або використовують у вигляді таблеток для імплантації.
У наш час створений синтетичний препарат фторгідрокортизону ацетат (флуорокортизон), активність якого у 3–4 рази нижча, ніж у альдостерону. Додатково препарат проявляє виражений протизапальний ефект. Призначають флуорокортизон усередину.
Головним стимулятором секреції альдостерону є, очевидно, ангіо-тензин ІІ, АКТГ відіграє значно меншу роль. У дистальних канальцях та збиральних трубочках нефрона, клітинах шлунково-кишкового тракту, слинних та потових залозах є спеціальні рецептори, за допомогою яких гормон проникає у цитоплазму та ядро, де стимулює синтез білка-переносника іонів натрію. Альдостерон стимулює реабсорбцію натрію і секрецію калію у нирках. Затримка води та збільшення кількості поза- та внутрішньоклітинної рідини є вторинними ефектами.
Показані мінералокортикоїди за недостатності кори надниркових залоз (хвороба Аддісона). Крім того, препарати використовують при міастенії, адинамії, оскільки вони підвищують тонус і працездатність м`язів.
При передозуванні мінералокортикоїдів розвиваються набряки, підвищується артеріальний тиск, збільшується об`єм циркулюючої крові. Створені і використовуються антагоністи альдостерону, які блокують специфічні рецептори й усувають ефекти мінералокортикоїдів. До таких препаратів належить спіронолактон (верошпірон), який широко застосовується як діуретик.
Важливою функцією статевих гормонів, які виробляються у статевих залозах (певна їх кількість продукується також корою надниркових залоз), є участь у формуванні вторинних статевих ознак: форми тіла, розподілу жирової тканини, характеру волосяного покриву, голосу, психіки. Крім того, статеві гормони регулюють білковий обмін, проявляють слабкий мінералокортикоїдний ефект. До групи статевих гормонів належать естрогени, гестогени та андрогени. Їх синтез контролюють гонадотропні гормони гіпофіза (фолікулостимулювальний і лютеїнізуючий).
Естрогени і гестогени є основними жіночими статевими гормонами, які синтезуються у яєчниках.
Основним місцем синтезу естрогенів є фолікули. Крім того, джерелом естрогенів є надниркові залози і плацента, а в чоловічому організмі – сім`яники (продукують незначну кількість естрогенів). Естрогени забезпечують розвиток вторинних статевих ознак у жіночому організмі, підготовку матки до імплантації яйцеклітини, контролюють проліферацію ендометрія і гіпертрофію міометрія, впливають на ріст і функціональну активність молочних залоз.
Головним органом-мішенню для естрогенів є матка, де гормони стимулюють синтез скоротливих білків. Тривале підвищення концентрації естрогенів з одночасним зниженням рівня гестогенів може супроводжуватися патологічним підвищенням синтезу білків у міометрії і розвитком злоякісних пухлин.
Естрогени покращують енергетичний обмін, сприяють накопиченню глікогену, глюкози і АТФ у міометрії. Впливаючи на мембранний потенціал міометрія, гормони підвищують збудливість м`язів матки і їх здатність до спонтанної генерації потенціалів дії. Це супроводжується збільшенням амплітуди і частоти скорочень міометрія. Естрогени підвищують чутливість матки до окситоцину.
Ефекти естрогенів не обмежуються впливом на міометрій. Гормони сприяють затримці в організмі азоту, кальцію та фосфору в кістковій тканині, збільшують утилізацію глюкози шляхом підвищення чутливості до інсуліну, підвищують у крові рівень заліза та міді, активують систему ренін-ангіотензин. Під впливом естрогенів підвищуються синтез макрофагів, продукція антитіл і функція фагоцитів, зростає стійкість організму до інфекційних захворювань.
2. Стероїдний діабет.
3. Зниження імунітету, загострення латентних інфекцій.
4. Виразкові ураження шлунка та кишечника.
5. Тривале застосування глюкокортикоїдів супроводжується розвитком остеопорозу, зумовленого втратою кальцію.
6. Підвищення артеріального тиску і набряки, зумовлені затримкою натрію та води в організмі.
7. Психічні розлади, атрофія шкіри і підшкірних тканин, підвищення внутрішньоочного тиску, схуднення, міопатії, затримка росту в дітей, порушення менструального циклу та інші ускладнення трапляються не так часто, як вищеназвані.
У наш час у практичній медицині почали застосовувати антагоністи глюкокортикоїдів: препарати, що блокують синтез гормонів (метирапон і мітотан), та блокатор рецепторів для глюкокортикоїдів міфепристон. Ці препарати призначають при гіперфункції надниркових залоз (синдром Кушинга) і під час дослідження продукції кортикотропіну. Мітотан показаний також при неоперабельній пухлині кори надниркових залоз.
Класифікація естрогенних препаратів:
1. Природні естрогенні препарати: естрон, естріол, естрадіол.
2. Напівсинтетичні естрогенні препарати: етинілестрадіол (мікрофолін), метилестрадіол.
3. Синтетичні естрогени нестероїдної структури: синестрол, діетилстильбестрол, сигетин.
Естрогенні препарати застосовують у медичній практиці за такими показаннями.
1. Замісна терапія при гіпофункції яєчників. Необхідність у призначенні гормонів може бути при відставанні у статевому розвитку (інфантилізмі), дисменореях, амінореях, деяких формах безпліддя, в період менопаузи при клімактеричних порушеннях у жінок. Естрогени призначають для стимуляції розвитку вторинних статевих ознак.
2. Стимуляція скорочень матки при пологах.
3. Остеопороз у жінок у клімактеричному періоді.
4. Рак молочної залози після менопаузи (після 60 років).
5. Дисфункціональні маткові кровотечі.
6. Рак передміхурової залози у чоловіків. Ефект естрогенів зумовлений їх здатністю зв`язуватися з рецепторами для андрогенів.
7. Для пероральної контрацепції естрогени застосовують у комбінації з гестогенами.
З метою замісної терапії естрогенні препарати використовують у період менопаузи і при хірургічному видаленні яєчників. Для цієї мети призначають естрогенні препарати Прогінова-21 і клімара або естроген-гестогенний препарат клімонорм. Останній препарат містить гормональні засоби в дозах, які позитивно впливають на обмін жирів, серцево-судинну та центральну нервову системи, на фосфорно-кальцієвий обмін у кістках і також захищають ендометрій від гіперплазії.
Якщо яєчники були видалені до менопаузи, то зазвичай призначають двофазні естроген-гестогенні препарати у переривчастому режимі. А якщо після менопаузи – то ці препарати призначають безперервно, наприклад препарат клімодієн, який добре переноситься хворими.
При естрогенній недостатності призначають естроген-гестогенні препарати тривалої дії: дивіна, дивітрен, індивіна та дивігель (трансдермальний гель). Проведення замісної терапії в менопаузі усуває клімактеричні симптоми, попереджує остеопороз і зменшує ризик розвитку ішемічної хвороби серця і смерті від неї.
Терапія естрогенами може супроводжуватися набряками, головним болем, підвищенням артеріального тиску, тромбофлебітами, матковими кровотечами, порушенням функції печінки і нирок. У чоловіків естрогени є причиною фемінізації (розвиток жіночих вторинних статевих ознак) і зменшення потенції.
Особливо небезпечні естрогени через здатність стимулювати проліферацію клітин, тому їх з обережністю призначають жінкам з пухлинними захворюваннями, мастопатіями, а також віком після 40 років.