Епіфіз синтезує значну кількість пептидних гормонів. Основним гормоном епіфіза є мелатонін (похідне амінокислоти триптофану). Гормон регулює в організмі людини біологічні добові ритми. Найвищий рівень секреції мелатоніну вночі. Синтез мелатоніну зростає при зниженні подразнення сітківки ока світлом. Крім того, гормон регулює сезонну статеву активність. Мелатонін має помірно виражену снодійну активність і також знижує температуру тіла і виділення лютеїнізуючого гормона. Гормон також проявляє антиоксидантну та імуностимулювальну властивість.
В організмі людини виявлені 3 типи мелатонінових рецепторів: Mel IA, IB i IC. Вони знайдені в супрахіазматичних ядрах гіпоталамуса, у сітківці ока, у деяких ядрах таламуса і переднього гіпоталамуса, а також у статевих залозах і лімфоцитах.
Препарат мелатоніну мелаксин використовується для регуляції біоритму при далеких авіаперельотах для адаптації людини до швидкої зміни часових поясів. Препарат приймають увечері всередину або сублінгвально дозою 0,001–0,005 г. Препарат добре всмоктується , легко проникає у ЦНС, швидко метаболізується. Із побічних ефектів можливі сонливість, незначні набряки.
Щитовидна залоза секретує йодовмісні гормони тироксин (тетрайодтиронін, Т4) і трийодтиронін (Т3), а також поліпептидний гормон кальцитонін. Останній бере участь у регуляції обміну кальцію. Йодовмісні гормони щитовидної залози впливають на загальну метаболічну активність. Для їх синтезу необхідний йод, який надходить з їжею. Йодиди, що циркулюють у крові, поглинаються щитовидною залозою, окислюються до йоду, який взаємодіє з амінокислотою тирозином. Утворюються монойодтирозин і дийодтирозин, з яких синтезуються тироксин і трийодтиронін. Гормони депонуються у фолікулах щитовидної залози у вигляді тиреоглобуліну. Тиреоглобулін не проявляє гормональних властивостей. Гіпоталамічний гормон тиреоліберин контролює швидкість секреції аденогіпофізом тереотропного гормона, який, у свою чергу, прискорює синтез тереоглобуліну. За механізмом негативного зворотного зв`язку тиреоїдні гормони, які циркулюють у крові, пригнічують синтез відповідних гормонів гіпофіза і гіпоталамуса. Гормони щитовидної залози впливають на проникність мембран мітохондрій і стимулюють транспорт електронів у мітохондріях, що супроводжується підвищенням споживання кисню, основного обміну і температури тіла. Активується катаболізм вуглеводів і жирів, знижується рівень холестерину. Тиреоїдні гормони контролюють синтез РНК у ядрах клітин, підвищують активність ряду клітинних ферментів, стимулюють ріст і дозрівання організму. У результаті стимуляції гормонами аденілатциклази у клітинах-мішенях збільшується утворення цАМФ у міокарді, зростає частота серцевих скорочень, підтримуються ударний і хвилинний об`єми циркулюючої крові, артеріальний тиск. Тиреоїдні гормони потенціюють дію катехоламінів. За недостатності цих гормонів у дитячому віці розвивається кретинізм, а у дорослому – мікседема. Остання проявляється пригніченням обмінних процесів, зменшенням фізичної та розумової працездатності, апатією, мукоїдним набряком тканин, порушенням діяльності серця. При гіперфункції щитовидної залози розвиваються гіпертиреоз або тиреотоксикоз, які супроводжуються підвищенням обміну речовин, збудженням симпатичного відділу нервової системи.
Препарати гормонів щитовидної залози використовують для замісної терапії при гіпотиреозі, коли у хворих різко знижена здатність залози накопичувати йод, а вміст тироксину і трийодтироніну знижений до 25% і менше щодо норми. Крім кретинізму і мікседеми, можливий розвиток найтяжчої форми гіпотиреозу – гіпотиреоїдної коми. Цей стан характеризується розвитком серцево-судинної недостатності, сухою і холодною шкірою, набряком серозних і слизових оболонок. У таких випадках терміново заміщають дефіцит тиреоїдних гормонів введенням внутрішньовенно 50 мкг тироксину через кожні 6–12 годин, після чого ще 10 днів вводять внутрішньовенно по 100 мкг тироксину на добу і далі переходять на приймання гормона всередину.
У медичній практиці застосовують такі препарти гормонів щитовидної залози: тиреоїдин, тироксин, трийодтиронін.
Тиреоїдин виділяють із висушених знежирених щитовидних залоз забитої худоби. Препарат містить суміш тиреоїдних гормонів. Активність його непостійна, оскільки стандартизація препарату недосконала. Призначають тиреоїдин усередину за 30 хвилин до їди, початок ефекту – через 2–3 дні, тривалість дії – 3–4 тижні.
У наш час широко застосовують синтетичні гормональні препарати щитовидної залози: L-тироксину натрієву сіль, трийодтироніну гідрохлорид (ліотиронін) та комбіновані препарати тироком (містить левотироксин і ліотиронін) і тиреокомб (містить левотироксин, ліотиронін і калію йодид).
L-тироксину натрієву сіль призначають всередину, іноді – внутрішньовенно. Дія препарату розвивається поступово і досягає максимуму через 8–10 днів. Тривалість ефекту – кілька тижнів.
Максимальний ефект трийодтироніну гідрохлориду розвивається через 24–48 годин, тривалість дії – кілька днів. Препарат проявляє у 3–5 разів більш виражений вплив на обмін речовин, ніж тироксин. Призначають трийодтиронін усередину.
На практиці частіше використовують L-тироксин. Трийодтироніну гідрохлорид призначають тільки у гострих випадках, наприклад, при комі у хворих на мікседему.
При гіпотиреозі, зумовленому недостатністю йоду в їжі (при простому або ендемічному зобі) лікування полягає у збагаченні раціону йодидами (йодована сіль, продукти з високим умістом йоду).
Кальцитонін продукується у щитовидній залозі спеціальними клітинами. Гормон є поліпептидом із 32 амінокислот. Кальцитонін регулює обмін кальцію. Його основний ефект – пригнічення декальцифікації кісток і зниження вмісту кальцію у крові. На всмоктування кальцію із кишечника і виведення його через нирки гормон практично не впливає. У наш час синтезовані синтетичні замінники кальцитоніну – цибакальцин, міакальцик, кальцитрин. Застосовують ці препарати при остеопорозі та нефрокальцинозі.
Паращитовидні залози секретують паратгормон. Це поліпептид із 84 амінокислот. Основне його призначення – регуляція обміну кальцію і фосфору. Паратгормон стимулює декальцифікацію кісток і збільшує вміст кальцію у крові. Крім того, гормон сприяє всмоктуванню кальцію із кишечника (стимулює утворення кальцитріолу) і реабсорбції його у канальцях нирок. Уміст фосфору у крові зменшується в результаті пригнічення його реабсорбції у нирках. У медичній практиці використовують препарат, виділений із паращитовидних залоз забитої худоби, – паратиреоїдин. Дія препарату починається через 4 години після введення в організм і триває близько доби. Показаний паратиреоїдин при хронічному гіпопаратиреозі та спазмофілії. Вводять його під шкіру та внутрішньом`язово. При гострому гіпопаратиреозі (тетанії) внутрішньовенно вводять препарати кальцію (іноді у поєднанні з паратиреоїдином). Один гормон не застосовують через значний латентний період дії. Також на практиці використовують препарати – фрагменти паратгормона: терипаратид, ПТГ1-34.
У тканині підшлункової залози розміщені до 1 млн острівців Лангерганса, які виробляють пептидні гормони. 60–80% острівців займають -клітини, які секретують інсулін. Інша частина представлена -клітинами, які виробляють гормон глюкагон, і σ-клітинами, які секретують соматостатин. Виявлені також F-клітини, які продукують панкреатичний поліпептид, що активує процеси травлення.
Для практичної медицини найбільший інтерес становить інсулін, який застосовують для лікування цукрового діабету. Це захворювання, для якого характерні: високий рівень цукру в крові; виділення глюкози із сечею; накопичення в крові продуктів обміну жирів (кетонових тіл), що супроводжується розвитком ацидозу та інтоксикації; ураження капілярів нирок, сітківки, нервової тканини; генералізований атеросклероз та інші симптоми. За даними ВООЗ, кількість хворих цукровим діабетом у різних країнах коливається від 0,8 до 6% населення і має тенденцію до зростання.
Класифікація протидіабетичних засобів
1. Засоби замісної терапії: препарати інсуліну.
2. Синтетичні протидіабетичні засоби.
2.1. Похідні сульфанілсечовини: бутамід, букарбан, хлорпропамід, глібенкламід.
2.2. Похідні гуанідину: буформін (глібутид), метформін (софор).
2.3. Різні засоби: тіазолідиндіони (разиглітазон, піоглітазон), акарбоза, ізодибут.
Універсальним і найбільш ефективним протидіабетичним засобом є інсулін. Це поліпептидний гормон, що складається із 2 поліпептидних ланцюгів. Ланцюг А містить 21 амінокислоту, ланцюг Б – 30 амінокислот. Ланцюги сполучені між собою двома дисульфідними містками. Як лікарські препарати використовують інсуліни із підшлункових залоз забитої худоби (свинячий та бичачий інсуліни) та інсуліни, синтезовані шляхом генної інженерії.
Секреція інсуліну залежить від рівня глюкози. Проникаючи у -клітини, глюкоза метаболізується і сприяє підвищенню внутрішньоклітинного вмісту АТФ. Останній, блокуючи АТФ-залежні калієві канали, спричиняє деполяризацію клітинних мембран. Це супроводжується проникненням іонів кальцію в -клітини (відкриваються потенціалозалежні кальцієві канали) і вивільненням інсуліну шляхом екзоцитозу. Крім того, секрецію інсуліну стимулюють амінокислоти, вільні жирні кислоти, глікоген, секретин, електроліти, парасимпатична нервова система.
У клініці гіпертиреоз спостерігається частіше, ніж гіпотиреоз. Проявляється гіпертиреоз (дифузний токсичний зоб, базедова хвороба) тріадою симптомів – зоб, вирячкуватість, тахікардія. Хворі скаржаться на підвищену збудливість, роздратованість, схуднення, низьку толерантність до тепла, тремор рук. Основний обмін у них підвищений на 20–60%. Для лікування цього стану використовують 4 групи препаратів.
1. Препарати, які пригнічують продукцію тиреотропного гормона передньої частки гіпофіза: розчин йоду, калію йодид, дийодтирозин.
2. Препарати, що пригнічують синтез тиреоїдних гормонів у щитовидній залозі: мерказоліл, пропілтіоурацил.
3. Препарати, які порушують поглинання йоду щитовидною залозою: калію перхлорат.
4. Препарати, які руйнують клітини фолікулів щитовидної залози: радіоактивний йод.
Препарати йоду призначають у високих дозах (більше 6 мг на добу). Вони перешкоджають синтезу тиреоїдних гормонів і їх вивільненню у кров за рахунок гальмування продукції гіпофізом тиреотропного гормона, який стимулює функції щитовидної залози. При цьому розміри залози і її васкуляризація зменшуються, збільшується щільність тканини. Антитиреоїдний ефект препаратів йоду помірний і не стійкий, їх застосовують лише при легких формах тиреотоксикозу або для передопераційної підготовки хворих, які вже пройшли курс лікування мерказолілом або пропілтіоурацилом. Терапія препаратами йоду може супроводжуватися розвитком йодизму: вугрові висипання, посилення секреції бронхіальних залоз, металічний смак у роті, нудота, блювання та ін.
Механізм дії мерказолілу і пропілтіоурацилу пов`язаний із порушенням синтезу тироксину та трийодтироніну. Препарати пригнічують фермент тиреоїдну пероксидазу, який окиснює йод у активну форму і сприяє йодуванню тирозину та утворенню Т4 і Т3. Пропілтіо-урацил, крім того, гальмує перетворення тироксину в трийодтиронін. Призначають препарати всередину. Терапія ними супроводжується зменшенням тиреотоксикозу, але збільшенням розмірів щитовидної залози (зобогенний ефект). Останній зумовлений тим, що гіпофіз у відповідь на зменшення звичної концентрації тиреоїдних гормонів у крові секретує більшу кількість тиреоїдного гормона. Крім того, із побічних ефектів можуть спостерігатися лейкопенія та агранулоцитоз. Тому при терапії цими препаратами необхідно постійно контролювати стан крові.
Калію перхлорат зменшує активне захоплення йоду щитовидною залозою. Призначають препарат в основному при тиреотоксикозі легкого та середнього ступенів у випадках непереносимості інших препаратів. Калію перхлорат блокує залозу на тривалий час, ускладнює радіодіагностику, може стати причиною апластичної анемії.
При деяких формах гіпертиреозу застосовують радіоактивний йод (131I або 132I). Період напіврозпаду 131I – 8 днів, а 132I – 2–3 години. Деструкція клітин щитовидної залози розвивається під впливом -променів і меншою мірою – γ-променів. Призначають препарати радіоактивного йоду всередину. Ефект розвивається через 1–3 місяці застосування.
Механізм дії інсуліну вивчений недостатньо. У мембранах клітин розміщені специфічні рецептори, які складаються із двох - та двох -субодиниць, з`єднаних між собою дисульфідними зв`язками. При взаємодії молекули інсуліну з рецептором утворюється комплекс, який шляхом ендоцитозу надходить всередину клітини, де інсулін вивільняється й активує роботу генетичного апарата і рибосом. Крім того, при взаємодії з рецептором активуються -субодиниці, які мають тирозинкіназну активність.
Інсулін активує транспорт глюкози через клітинні мембрани і її утилізацію периферичними тканинами (м`язами, жировою тканиною). Активуючи глікогенсинтетазу, гормон стимулює депонування надлишку глюкози у вигляді глікогену. У печінці та скелетних м`язах інсулін пригнічує глікогеноліз. Також інсулін пригнічує у печінці ферменти, які контролюють глюконеогенез – синтез глюкози із невуглеводних компонентів. Під впливом інсуліну активується синтез білків. Гормон сприяє депонуванню тригліцеридів у жировій тканині. У крові знижується концентрація вільних жирних кислот, у печінці нормалізується утворення із них кетонових тіл й усувається кетоацидоз.
Таким чином, у цілому для інсуліну типовий зсув обмінних процесів у бік зниження рівня цукру у крові й накопичення у тканинах глікогену. В результаті зменшення рівня глюкози у крові зникають глюкозурія і пов`язані з нею поліурія та спрага. Нормалізація білкового обміну супроводжується активацією анаболічних процесів у організмі, зниженням концентрації у сечі азотистих сполук. Нормалізація жирового обміну проявляється зниженням рівня у крові й сечі кетонових тіл (ацетону, ацетооцтової і -оксимасляної кислот). Припиняється схуднення хворих.
Основним джерелом промислового одержання інсуліну на сьогодні залишаються підшлункові залози великої рогатої худоби та свиней. Тваринний інсулін дещо відрізняється від людського: бичачий – трьома амінокислотами, а свинячий – однією. Через це в організмі людини можуть вироблятися антитіла на ці інсуліни.
Залежно від джерел отримання інсуліну та ступеня його очищення виділяють 4 покоління препаратів.
Препарати І покоління: інсуліни тваринного походження. Ці препарати містять близько 20% домішок (проінсулін, глюкагон, соматостатин та ін.). При використанні препаратів І покоління висока ймовірність розвитку алергічних реакцій.
Препарати ІІ покоління (монопікові) при хроматографії дають один пік, який відповідає інсуліну. Одержують препарати із підшлункової залози свиней. Уміст домішок у них становить до 0,5%.
Препарати ІІІ покоління повністю очищені від домішок (наприклад, інсулін свинячий високоочищений).
Препарати IV покоління – препарати людського інсуліну, синтезовані шляхом генної інженерії. Ген, відповідальний за синтез інсуліну, вбудовують у молекулу ДНК непатогенного штаму кишкової палички або дріжджів, які починають виробляти у значних кількостях інсулін. Перевагою цього інсуліну є повна ідентичність природному гормону людини, тому він не проявляє імунологічних властивостей.
Важливим кроком уперед у розвитку інсулінотерапії стало створення шприц-ручок (“НовоПен” та ін.), які дозволяють робити ін`єкції інсуліну у будь-яких умовах без попередньої підготовки. Завдяки наявності спеціальних голок ін`єкції практично безболісні. Інсулін для шприц-ручок випускають у спеціальних балончиках – пенфілах об`ємом 1,5 або 3 мл.
Дозують інсулін у ОД. Тестування препарату проводять на голодних кролях: 1 ОД інсуліну – це кількість гормона, яка знижує рівень глюкози у крові кролів на 45 мг%.
Препарати інсуліну класифікують залежно від тривалості дії та швидкості розвитку ефекту на такі групи.
1. Препарати інсуліну короткої дії. Препарати вводять під шкіру, внутрішньом`язово і внутрішньовенно (основний шлях – підшкірний). Початок ефекту – через 0,5 години, тривалість дії – до 6–8 годин. До цієї групи відносять інсулін, моноінсулін, актрапід НМ, хумулін, хоморап, інсулін С та ін.
2. Препарати інсуліну середньої тривалості дії. Препарати вводять підшкірно, внутрішньом`язово. Початок ефекту – через 1,5–2 години, тривалість дії – до 18–24 годин. До зазначеної групи відносять суспензію інсулін-семіленте, Хумулін-Н, хомолонг-40, інсулін Базал та ін.