З 1955 року для лікування деяких форм діабету почали використовувати синтетичні препарати, які добре всмоктуються із шлунково-кишкового тракту.
Ці препарати класифікують так.
1. Похідні сульфанілсечовини.
1.1. Препарати І покоління: бутамід, хлорпропамід.
1.2. Препарати ІІ покоління: глібенкламід (манініл), гліпізид.
1.3. Препарати ІІІ покоління: глімепірид.
2. Похідні бігуанідину (бігуаніди): метформін (гліформін), буформін (глібутид).
3. Різні препарати: акарбоза (глюкобай), ізодибут, розиглітазон.
За тривалістю дії препарати поділяють на:
а) препарати середньої тривалості дії (8–24 години): бутамід, букарбан;
б) препарати тривалої дії (24–60 годин): хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид, глімепірид.
Механізм дії препаратів зазначеної групи полягає у посиленні секреції інсуліну -клітинами підшлункової залози. Це є результатом блокування препаратами АТФ-залежних калієвих каналів у мембранах -клітин, що полегшує деполяризацію мембран за рахунок відкривання потенціалозалежних кальцієвих каналів, збільшення концентрації кальцію всередині клітин і полегшення секреції інсуліну із депо. Крім того, похідні сульфанілсечовини зменшують секрецію глюкагону -клітинами підшлункової залози. Одночасно підвищується чутливість -клітин до глюкози та амінокислот, що також сприяє підвищенню секреції інсуліну. При застосуванні цих препаратів підвищується кількість інсуліночутливих рецепторів на клітинах-мішенях.
Похідні сульфанілсечовини показані для лікування інсулінонезалежного цукрового діабету (частіше у людей після 40 років), діабету в дорослих з надмірною вагою. Для препаратів ІІ і ІІІ поколінь характерні більш висока гіпоглікемічна активність і менша токсичність, ніж у препаратів І покоління. Ці препарати проявляють також додатково гіпохолестеринемічний і антиагрегантний ефекти, завдяки чому покращують мікроциркуляцію у тканинах.
При терапії похідними сульфанілсечовини найчастіші побічні ефекти – це диспептичні явища. Рідше можуть спостерігатися алергічні реакції і надмірна гіпоглікемія, лейкопенія. Іноді розвивається резистентність до препаратів.
Близький до похідних сульфанілсечовини механізм дії має препарат натеглінід (старлекс), який є похідним D-фенілаланіну. Він також стимулює виділення інсуліну β-клітинами підшлункової залози. Препарат призначають перед їдою. Натеглінід має коротку тривалість дії і швидкий розвиток ефекту. Біодоступність препарату висока. Період напіввиведення – 1,5 години. Основна частина препарату виводиться із сечею протягом 6 годин. Хворі переносять препарат добре, рідко спостерігається гіпоглікемія.
Відомо, що із тонкої кишки під час приймання їжі виділяються два гормони: глюкозозалежний інсулінотропний гормон (GIP) і глюкагоноподібний пептид (GLP-1). Створений аналог глюкагоноподібного пептиду – ексенатид. Препарат підсилює секрецію інсуліну, стимульовану глюкозою під час гіперглікемії. Ексенатид вводять двічі на день під шкіру. Виводиться препарат нирками. Серед побічних ефектів можливі нудота, блювання, понос, гіпоглікемія.
Механізм дії бігуанідів зумовлений здатністю препаратів гальмувати глюконеогенез у печінці й стимулювати поглинання глюкози м`язами, де вона утилізується шляхом анаеробного гліколізу. Також підвищується поглинання глюкози клітинами жирової тканини. Крім того, бігуаніди уповільнюють поглинання глюкози із кишечника і полегшують взаємодію інсуліну з рецепторами клітин-мішеней. Бігуаніди не сприячиняють розвитку гіпоглікемії.
Терапія буформіном часто супроводжується тяжкими ускладненнями (лактатацидоз). У зв`язку з цим у наш час від його застосування відмовилися.
Із препаратів зазначеної групи найчастіше застосовується метформін. Препарату властиві антисклеротичний (зменшує в крові вміст атерогенних ліпопротеїдів) і антиагрегантний ефекти, завдяки яким покращується мікроциркуляція. Препарат пригнічує апетит, що сприяє зниженню маси тіла. Приначають його 2–3 рази на день. Метформін є препаратом вибору при лікуванні діабету та фоні ожиріння. Терапія метформіном може супроводжуватися такими побічними ефектами, як металічний смак у роті, диспепсія. Шкірні алергічні реакції, порушення абсорбції ціанокобаламіну.
У наш час для лікування цукрового діабету почали застосовувати похідні тіазолідиндіону, які підвищують чутливість клітин до інсуліну: розиглітазон і піоглітазон. Препарати взаємодіють зі спеціальними ядерними рецепторами, результатом чого є підвищення транскрипції деяких інсуліночутливих генів і зменшення резистентності до інсуліну. При цьому підвищується утилізація тканинами глюкози і жирних кислот, пригнічується глюконеогенез.
Інша група нових препаратів для лікування діабету – препарати, що зменшують всмоктування глюкози із кишечника. Таким чином діє акарбоза. Препарат блокує у кишечнику -глюкозидазу, що супроводжується порушенням перетравлювання і затримкою всмоктування із кишечника більшості вуглеводів. Неперетравлені вуглеводи потрапляють у товстий кишечник, де під впливом мікрофлори відбувається їх розщеплення з утворенням газів (метеоризм спостерігається у 20–30% пацієнтів). Як правило, акарбоза не застосовується як препарат для монотерапії. Частіше її призначають у поєднанні з інсуліном або похідними сульфанілсечовини. Комбінація з метформіном не раціональна, оскільки акарбоза порушує його всмоктування.
При цукровому діабеті різних форм тяжкості ефективні фітопрепарати: стручки квасолі, листя чорниці та гороху, ягоди шовковиці, трава споришу і козлятнику, лікарський збір “Арфазетин” та ін.
Глюкагон – поліпептидний гормон, який продукують -клітини підшлункової залози. Він підвищує вміст глюкози у крові. Ефект зумовлений посиленням розпаду глікогену й активізацією глюконеогенеза в печінці. Глюкагон взаємодіє зі специфічними рецепторами, які функціонально пов`язані із Gs-білками. Останні підвищують активність аденілатциклази. У результаті зростає рівень цАМФ, що супроводжується активацією фосфорилази і пригніченням глікогенсинтетази. Під впливом глюкагону збільшується вихід глюкози із печінки.
Аналогічні ефекти властиві гормону ентероглюкагону, який виявлений у стінках дванадцятипалої кишки, тонкого кишечника і шлунка.
Глюкагон швидко руйнується під дією фермента глюкагонази (у печінці, нирках, крові та інших тканинах). Період напіввидення гормона – 3–6 хвилин.
Глюкагон посилює скорочення серця, спричиняє тахікардію, покращує атріовентрикулярну провідність. Кардіостимулювальний ефект глюкагону зумовлений активацією захоплення іонів кальцію саркоплазматичним ретикулумом, збільшенням вмісту АТФ у міокарді. Гормон сприяє виділенню адреналіну із мозкової речовини наднир-кових залоз, стимулює секрецію соматотропіну і кальцитоніну.
У медичній практиці глюкагон не набув широкого застосування. Його вводять під шкіру або внутрішньовенно при гіпоглікемії, гіпоглікемічній комі, серцевій недостатності, кардіогенному шоці. Під час застосування глюкагону як кардіостимулювального засобу потрібно мати на увазі, що він підвищує потребу міокарда у кисні.
3. Препарати інсуліну тривалої дії. Вводять його під шкіру. Початок ефекту – через 3–4 години, тривалість дії – до 28–40 годин. До цієї групи відносять суспензію інсулін-ультраленте, ультратард НМ, Хумулін У-Л та ін.
Створені комбіновані препарати, які містять інсуліни з різною тривалістю дії. Наприклад, 25% інсуліну короткої дії і 75% інсулін-ультраленте.
Препарати інсуліну використовують для лікування інсулінозалежного цукрового діабету, а також інсулінонезалежного у випадках резистентності до пероральних гіпоглікемічних препаратів. Дозування індивідуальне з урахуванням глюкозурії та глікемії. Для більшості хворих терапевтична доза коливається в межах 30–50 ОД. Також інсулін застосовується для лікування захворювань печінки (стимулює глікогеногенез, підвищує бар`єрну функцію печінки), при виснаженні, тиреотоксикозі. У цих випадках інсулін призначають по 5–10 ОД у поєднанні з глюкозою. Іноді інсулін застосовують у психіатрії для судомної терапії шизофренії. Крім того, інсулін входить до складу поляризувальної суміші.
У випадках гіперглікемічної коми внутрішньовенно струминно вводять 15–20 ОД інсуліну короткої дії, потім переходять на краплинне введення гормона. Паралельно проводять терапію для запобігання зневодненню, зниження кетоацидозу і нормалізацію електролітного балансу.
Препарати інсуліну не позбавлені ряду недоліків. Ін`єкції інсуліну болючі, на їх місці можуть розвиватися запальні реакції, інфільтрати. Введення інсулінів може супроводжуватися розвитком алергічних реакцій. Останні мало виражені при застосуванні препаратів інсуліну людини. При передозуванні інсуліну можлива гіпоглікемія, навіть до коми. Симптомами гіпоглікемії є неспокій, слабість, холодний піт, тремор рук. Хворий, який лікується інсуліном, повинен мати при собі кілька шматочків цукру. Якщо після вживання цукру симптоми гіпоглікемії не зникають, то необхідно ввести 20–40 мл 40% розчину глюкози і 0,5 мл 0,1% розчину адреналіну.
Одним із ускладнень інсулінотерапії може бути розвиток ліподистрофії у вигляді ділянок атрофії або навпаки – гіпертрофії жирової тканини у місцях ін`єкцій. Такі ділянки бувають численними і спотворюють тіло хворих. Людський інсулін такого ускладнення не спричиняє. Більше того, ін`єкції препарату в місця атрофії можуть їх ліквідувати.
При використанні інсуліну можливий розвиток вторинної резистентності у результаті утворення антитіл, утрати чутливості інсулінових рецепторів та інших причин.
Кіркова речовина надниркових залоз продукує 3 групи стероїдних гормонів:
глюкокортикоїди – гідрокортизон і кортикостерон, який за активністю поступається першому;
мінералокортикоїди – альдостерон і дезоксикортикостерон;
статеві гормони – андрогени, естрогени і гестогени.
Найбільш цікаві для практичної медицини глюкокортикоїди.
Основне призначення глюкокортикоїдів у організмі – забезпечення резистентності організму до різноманітних екстремальних впливів. Глюкокортикоїди забезпечують другу “лінію” захисту організму, в той час як гормони мозкової речовини надниркових залоз (адреналін і норадреналін) – першу (термінову). Секреція глюкокортикоїдів має добові коливання: максимальна вона близько 8-ї години ранку, мінімальна - у середині ночі. Секреція глюкокортикоїдів зростає до 30 років, потім вона поступово знижується. У чоловіків уміст цих гормонів у організмі вищий, ніж у жінок.
У медичній практиці як лікарські засоби використовують природні гормони кортизон і гідрокортизон. Більш широкого застосування набули синтетичні їх аналоги преднізолон і преднізон. Ці препарати відрізняються від природних попередників наявністю у молекулі подвійного зв`язку між С1 і С2 у стероїдному кільці, що підвищує їх протизапальну активність у 3–5 разів. Активність глюкокортикоїдів ще більше зростає при введенні у молекулу атомів фтору. Молекули тріамцинолону і дексаметазону містять по одному атому фтору, а їх протизапальна активність у десятки разів вища, ніж у кортизону. Крім того, ці препарати практично позбавлені мінералокортикоїдної активності. Двофтористі препарати синафлан і флуметазон проявляють ще більшу активність, але позбавлені здатності проникати через біологічні мембрани і тому застосовуються тільки місцево у складі мазей і кремів. До препаратів глюкокортикоїдів, практично позбавлених системної дії, відносять також беклометазон і флутиказон, які використовують у вигляді інгаляцій.
Класифікують глюкокортикоїди за тривалістю дії.
1. Препарати короткої дії (5–12 годин): кортизон, гідрокортизон.
2. Препарати середньої тривалості дії (12–30 годин): преднізон, преднізолон, метилпреднізолон.
3. Препарати тривалої дії (36–72 години): тріамцинолон, дексаметазон, беклометазон, флутиказон.
Клітини різних тканин мають мембранні рецептори для глюкокортикоїдів. Гормони, взаємодіючи з рецепторами, утворюють комплекс “стероїд-рецептор”, який проникає у ядро клітини і зв`язується з ДНК. Це супроводжується активацією транскрипції певних генів і підвищенням кількості одних ферментів (переважно катаболічних) і зменшенням інших (переважно анаболічних). У результаті розвиваються відповідні зміни в обміні речовин.
Вуглеводний обмін. Глюкокортикоїди стимулюють глюконеогенез у печінці, зменшують поглинання глюкози жировими клітинами і підвищують рівень цукру в крові. Одночасно гормони стимулюють активність глікогенсинтетази у печінці і збільшують синтез глікогену з надлишку глюкози.
Жировий обмін. Глюкокортикоїди перерозподіляють жир. При тривалому прийманні препаратів значні кількості жиру накопичуються на обличчі, шиї і плечах.
Білковий обмін. Утилізуючи амінокислоти в процесі глюконеогенезу, глюкокортикоїди пригнічують синтез білків і дещо прискорюють їх катаболізм. Найбільшого катаболічного впливу зазнають м`язи, лімфоїдна, жирова і сполучна тканини, що супроводжується розвитком їх гіпотрофії. Тривала терапія глюкокортикоїдами супроводжується розвитком м`язової слабкості, затримкою росту у дітей, уповільненням загоювання ран, резорбцією мінеральних речовин із кісткової тканини і остеопорозом. Поряд із цим гормони стимулюють еритропоез, продукцію тромбоцитів і регенерацію печінкової тканини.
Вплив глюкокортикоїдів на водно-сольовий обмін зумовлений подібністю будови глюко- і мінералокортикоїдів. Тому глюкокортикоїди частково виявляють мінералокортикоїдну активність і сприяють затримці в організмі мінеральних солей та рідини.