Андрогени продукуються у чоловіків в основному в інтерстиціальних клітинах Лейдіга і корі надниркових залоз у кількості 6 мг за добу. У жінок андрогени синтезується в кількості 0,3 мг за добу фолікулярними клітинами яєчників і корою надниркових залоз.
Сумарний біологічний ефект андрогенів визначається тестостероном і його метаболітами – андростендіолом, дегідротестостероном та ін. Вони впливають на формування первинних статевих ознак у чоловіків, забезпечують нормальний розвиток передміхурової залози, статевих органів. Андрогени необхідні для розвитку вторинних статевих ознак у чоловіків. Після статевого дозрівання андрогени регулюють сперматогенез і значною мірою визначають потенцію чоловіків. Крім того, гормони стимулюють синтез білків (анаболічний ефект) і пригнічують їх катаболізм. У жінок невеликі дози андрогенів стимулюють утворення гонадотропних гормонів гіпофіза, у той час як великі дози блокують цей процес.
Як лікарські препарати застосовують синтетичні аналоги гормонів: тестостерону пропіонат, метилтестостерон, тестостерону енантат (тестенат), сустанон та ін.
Фармакологічні ефекти лікарських препаратів андрогенів ідентичні до ефектів природних гормонів. Вони стимулюють розвиток статевих залоз, вторинних статевих ознак, потенцію, проявляють анаболічну дію. Препарати посилюють реабсорбцію натрію, кальцію, хлору і відповідних кількостей води у ниркових канальцях, сприяють відкладанню кальцію у кістках, підвищують активність ряду ферментів і соматотропіну. Це супроводжується активізацією процесів тканинного дихання, окисного фосфорилювання, накопиченням енергії. Андрогени стимулюють утворення еритропоетину і збільшують силу серцевих скорочень.
Метаболізм андрогенів відбувається у печінці. Продукти їх розпаду кон`югують з глюкуроновою або сірчаною кислотами, після чого виводяться через нирки. Тестостерон і тестостерону енантат випускаються в олійному розчині в ампулах та вводяться внутрішньом`язово. Тестостерону пропіонат вводиться 1 раз у два дні, тестостерону енантат – 1 раз на три-чотири тижні. Метилтестостерон приймається в таблетках під язик 1–5 разів на день.
Препарат сустанон-250 – це комбінований препарат ефірів тестостерону з різною тривалістю дії. Ефект його розвивається відразу після введення і триває 3–4 тижні. Препарат вводять внурішньом`язово 1 раз на 3–4 тижні. Сустанон-250 – це препарат вибору для тривалої гор-монозамісної терапії.
Існують препарати тестостерону для імплантації в підшкірну клітковину живота. Вводять їх по 0,4–0,6 г кожні 4–6 місяців. Це ідеальна форма для підтримання стабільної концентрації препарату протягом 6 місяців, але на практиці вона не знайшла широкого застосування через інфікування місця імплантації та випадання імплантанта.
Останнім часом для замісної терапії андрогени стали вводити трансдермально у вигляді шкірних гелів, що містять тестостерон, або у вигляді спеціальних пластирів і наклейок. Такі наклейки фіксуються на шкірі мошонки або на іншій частині тіла. Необхідно проводити щоденну заміну наклейки.
Препарати андрогенів застосовують за такими показаннями:
1. Замісна терапія у чоловіків при статевій недостатності (інфантилізм, ендокринна імпотенція та ін.).
2. Остеопороз.
3. Рак молочної залози, матки та яєчників у жінок до 60 років.
Терапія андрогенами може ускладнюватися підвищеною статевою збудливістю, маскулінізацією у жінок, гіперкальціємією, холестатичною жовтяницею, набряками, нудотою.
У наш час синтезовані антагоністи андрогенних гормонів. Продукцію тестостерону можна зменшити за допомогою препаратів гормонів гіпоталамуса (гонадореліну і його синтетичного аналога – леупрореліну). Препарати застосовують при гіперплазії передміхурової залози. Але більш широкого застосування у клініці набули препарати інших груп:
блокатори андрогенних рецепторів: ципротерону ацетат, флутамід;
блокатори 5-редуктази (фермент, який каталізує перетворення тестостерону в дигідротестостерон): фінастерид (проскар), дутастерид.
Ципротерон і флутамід пригнічують сперматогенез у результаті блокування андрогенних рецепторів. Після відміни препарату ефект зберігається протягом 4 місяців. Препарати блокують андрогенні рецептори і в центральній нервовій системі, результатом чого є зниження статевого потягу та імпотенція. Показані препарати при раку передміхурової залози, патологічно підвищеній статевій активності, надмірній андрогенізації у жінок, при ранньому статевому дозріванні у дітей.
Фінастерид застосовують при аденомі передміхурової залози. Є дані про те, що при гіперплазії простати у ній збільшується вміст дигідротестостерону. Препарат зменшує розміри і в 1/3 частини пацієнтів покращує процес сечовиділення. На потенцію і лібідо фінастерид, як правило, не впливає.
Анаболічний ефект андрогенів проявляється у збільшенні маси скелетних м`язів, кісткової тканини і паренхіматозних органів. Використання гормонів чоловічих статевих залоз як анаболіків обмежує їх андрогенна активність. Це стимулювало створення засобів, у яких властивості андрогенів редуковані та переважають анаболічні ефекти. Такі препарати називають анаболічними стероїдами. До них належать метандростенолон, феноболін, ретаболіл, нандролон, оксандролол, станозол, силаболін та ін.
Препарати активують синтез іРНК, що супроводжується підвищенням синтезу ферментів, відповідальних за утворення білків. Підвищення синтезу білків у організмі супроводжується не тільки затримкою азоту, а й перешкоджає виведенню із організму калію, сірки, фосфору, сприяє фіксації кальцію у кістках. Клінічно це проявляється збільшенням апетиту, м`язової маси, покращанням регенеративних процесів та загального стану пацієнтів.
Метандростенолон є препаратом нетривалої дії. Його призначають у таблетках 1–2 рази на добу. Тривалість дії феноболіну – 7–15 днів, а ретаболілу – 3 тижні. Обидва препарати вводять внутрішньом`язово.
Анаболічні стероїди застосовують за такими показаннями:
1. Хронічні інфекції (туберкульоз).
2. Період видужування після тяжких виснажливих захворювань.
3. Тиреотоксикоз.
4. Дистрофії у дітей.
5. Хвороби опорно-рухового апарата.
6. Паралічі.
7. Остеопорози.
8. Переломи.
9. Хронічна серцева недостатність.
10. Постінфарктний період.
11. Цироз печінки.
12. Хронічні захворювання нирок та ін.
Терапія анаболічними стероїдами може супроводжуватися набряками, надмірним відкладанням кальцію у кістках, порушеннями функції печінки. У жінок може розвиватися маскулінізація. Протипоказані препарати при раку передміхурової залози, деяких захворюваннях печінки, під час вагітності, в період лактації.
Алергія – це імунологічна реакція на дію речовин антигенної природи, яка супроводжується різноманітними структурними і функціональними порушеннями у власних тканинах організму.
У розвитку різних видів алергічних реакцій беруть участь два типи імунітету – гуморальний і клітинний.
Гуморальний тип імунної відповіді спрямований на позаклітинні антигени. Він представлений антитілами (імуноглобулінами) 5 видів: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE. Імуноглобуліни продукують плазмоцити (В-лімфоцити, трансформовані під дією антигену).
Клітинний тип імунної відповіді спрямований на захист від внутрішньоклітинних і грибкових інфекцій, пухлинних клітин, внутрішньоклітинних паразитів. Цей тип імунітету тісно пов`язаний з Т-лімфоцитами, які безпосередньо впливають на антиген або клітину, зв`язану з ним. Серед Т-лімфоцитів виділяють Т-кілери (вбивають клітини, що мають на своїй поверхні антитіла), Т-хелпери (виконують кооперуючу функцію), Т-продуценти лімфокінів, Т-супресори (беруть участь у формуванні імунної толерантності).
Моноцити і макрофаги також здатні продукувати біологічно активні пептидні сполуки, що регулюють і посилюють імунну відповідь. Ці сполуки називаються цитокінами. Цитокіни впливають на запальні процеси, проявляють антипроліферативну, протимікробну, протипухлинну властивості.
Залежно від особливостей клінічного перебігу алергії поділяють на реакції негайного та уповільненого типів (класифікація Кука).
У патогенезі алергічних реакцій виділяють 3 стадії: імунологічну, патохімічну і патофізіологічну. Імунологічна стадія триває від першого потрапляння алергену в організм до його взаємодії з антитілами або Т-лімфоцитами (при повторному потраплянні в організм). Під час цієї стадії відбувається сенсибілізація організму.
Патохімічна стадія – це період часу від початку взаємодії алергену з ефекторами імунної системи до появи біологічно активних речовин – медіаторів алергічних реакцій. У цей час утворюються й активуються медіатори алергічних реакцій.
Патофізіологічна стадія починається з моменту дії медіаторів алергічних реакцій на клітини і тканини організму, що супроводжується розвитком комплексу структурних і функціональних порушень в організмі з відповідною клінічною симптоматикою.
Лікування алергічних реакцій потрібно починати із з`ясування природи алергену (пилок рослин, лікарський препарат, певний харчовий продукт та ін.). Усунення контакту організму з алергеном дає найкращий результат.
У випадках, коли не вдається усунути контакт із алергеном, проводять специфічну гіпосенсибілізацію: в організм вводять малі дози алергену, що супроводжується зниженням специфічної чутливості до нього.
Важливе місце у лікуванні алергічних реакцій займають протиалергічні засоби, які шляхом втручання в патогенез попереджують або зменшують клінічні їх прояви.
Класифікація протиалергічних засобів:
І. Засоби, що застосовують при алергічних реакціях негайного типу.
1. Кортикостероїдні препарати: гідрокортизон, преднізолон, метилпреднізолон, тріамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.
2. Антигістамінні засоби (блокатори Н1-гістамінових рецепторів): димедрол, дипразин, фенкарол, діазолін, супрастин, кларитин та ін.
3. Засоби, які перешкоджають виходу із сенсибілізованих тучних клітин і базофілів гістаміну та інших медіаторів алергії: кромолін-натрій (інтал), кетотифен (задитен).
4. Інгібітори лейкотрієнових рецепторів: аколат та ін.
5. Інгібітори фібринолізу: кислота амінокапронова та ін.
6. Засоби, які зменшують прояви алергічних реакцій (функціональні антагоністи медіаторів алергії):
а). адреноміметики: адреналін, ефедрин, мезатон та ін.;
б). М-холіноблокатори: атропін, метацин та ін.;
в). спазмолітики міотропної дії: еуфілін, теобромін, теофілін та ін.;
Відомо 4 типи гістамінових рецепторів (Н1-Н4), з яких найбільше значення мають Н1- і Н2-рецептори. Стимуляція Н1-гістамінових рецепторів супроводжується скороченням гладеньких м`язів кишечника, бронхів, матки; підвищенням проникності судин, набряком тканин, болем та свербінням. Стимуляція Н2-рецепторів супроводжується підвищенням секреції залоз шлунка, розширенням судин і тахікардією. Активація Н3-рецепторів пов`язана з активацією цих рецепторів у ЦНС, скороченням гладеньких м`язів шлунково-кишкового тракту і верхніх дихальних шляхів, підвищенням судинної проникності. Збудження Н3-гістамінових рецепторів підвищує тонус гладеньких м`язів кишечника, селезінки, активує імунокомпетентні клітини (Т-клітини, нейтрофіли, еозинофіли). Антигістамінні засоби блокують Н1-гістамінові рецептори клітин, тим самим зменшуючи або усуваючи ефекти гістаміну: спазм бронхів, кишечника, матки, зниження артеріального тиску, підвищену проникність судин, свербіння, набряки, почервоніння шкіри. Численні препарати цієї групи різняться за силою та тривалістю ефекту, здатністю проникати через гематоенцефалічний бар`єр і проявляти седативну дію, наявністю супутньої М-холіноблокувальної дії.
Препарати класифікують на І та ІІ покоління.
1. Антигістамінні препарати першого покоління: димедрол, дипразин (піпольфен), супрастин, тавегіл (клемастин), діазолін, фенкарол (квіфенадин).
2. Антигістамінні препарати ІІ покоління: терфенадин (гістадин), астемізол (гісманал), кларитин (лоратадин).
Для препаратів ІІ покоління характерні вищі активність і вибірковість дії, відсутність впливу на центральну нервову систему, триваліший ефект.
Антигістамінні засоби блокують вільні гістамінові рецептори. Препарати не витісняють молекули медіатору, зв`язані з рецепторами. Це пояснюється тим, що спорідненість гістаміну до Н1-рецепторів значно вища. Препарати ІІ покоління характеризуються дещо вищим афінітетом до Н1-рецепторів, ніж препарати І покоління.
Поряд із антигістамінним ефектом препаратам притаманні й інші фармакологічні властивості. Дипразин, димедрол і супрастин проявляють виражений седативний вплив на центральну нервову систему. Для них характерний М-холіноблокувальний ефект. Проявляється це седативним і снодійним ефектами. Крім того, дипразин посилює дію засобів для наркозу, опіоїдних аналгетиків і місцевих анестетиків. Препарат впливає на центр терморегуляції, знижуючи температуру тіла. Для дипразину і димедролу характерна також місцевоанестезувальна дія. Димедрол блокує передачу збудження у вегетативних гангліях, що супроводжується розслабленням гладеньких м`язів внутрішніх органів. Дипразину притаманні -адреноблокувальні властивості, через що він знижує артеріальний тиск, особливо при внутрішньовенному введенні. Дипразин, димедрол і супрастин проявляють помірну спазмолітичну дію.
Препарати вводять внутрішньом`язово, внутрішньовенно або всередину. Всі блокатори гістамінових рецепторів добре всмоктуються із шлунково-кишкового тракту. Біодоступність препаратів І покоління становить близько 40%, оскільки вони зазнають біотрансформації при першому проходженні через печінку. Біозасвоєння препаратів ІІ покоління – більше 90%. Антигістамінні засоби зв`язуються з білками плазми більше ніж на 90%. Ефект препаратів проявляється через 20–40 хвилин. Терапевтична концентрація препаратів І покоління зберігається в організмі 4–6 годин, призначають їх 3–4 рази на день (виняток - тавегіл призначають двічі на день). Терапевтична концентрація препаратів ІІ покоління зберігається до 20 годин, їх призначають 1 раз на день. Більшість препаратів І покоління добре проникає через гемато-енцефалічний бар`єр (за винятком діазоліну і фенкаролу). Препарати ІІ покоління практично не проникають до центральної нервової системи. Метаболізуються антигістамінні засоби шляхом метилування у печінці. Основні шляхи виведення із організму – печінка і нирки.
Антигістамінні препарати застосовуються в клінічній практиці за такими показаннями:
г). протизапальні засоби.
ІІ. Засоби, що застосовують для лікування алергічних реакцій уповільненого типу.
1. Імунодепресанти: цитостатики, глюкокортикоїди, “малі” імунодепресанти.
2. Засоби, що зменшують пошкодження тканин: стероїдні та нестероїдні протизапальні засоби.
ЗАСОБИ, ЩО ЗАСТОСОВУЮТЬ ДЛЯ
ЛІКУВАННЯ АЛЕРГІЧНИХ РЕАКЦІЙ
НЕГАЙНОГО ТИПУ
Глюкокортикоїди
За відкриття лікувального ефекту і впровадження у клініку глюкокортикоїдів Хенч і Кендал були нагороджені Нобелівською премією. 21 вересня 1948 року хворому ревматоїдним артритом ввели велику дозу гідрокортизону, що супроводжувалося вираженим терапевтичним ефектом. Цей випадок і поклав початок сучасній ері кортикостероїдної терапії.
Препарати пригнічують синтез білків у організмі. З цим ефектом тісно пов`язана їх здатність пригнічувати синтез імуноглобулінів плазматичними клітинами. У результаті порушується утворення комплексів антиген-антитіло з клітинами-мішенями. Кортикостероїди блокують на поверхні клітин-мішеней Fc-рецептори, які активізуються комплексами антиген-антитіло. Це супроводжується зниженням активності фосфоліпази А2 і зменшенням надходження до тучних клітин іонів кальцію, які активують секрецію із гранул депонованих гістаміну, серотоніну, повільно реагуючої субстанції анафілаксії та інших медіаторів алергії. Крім того, глюкокортикоїди сенсибілізують адренорецептори до катехоламінів.
Найбільш широко в клінічній практиці застосовуються преднізолон, преднізон і метилпреднізолон. Тріамцинолон мало впливає на водно-сольовий обмін, але спричиняє у хворих схуднення, слабість, м`язові атрофії, виразкову хворобу і припливи крові до голови. Дексаметазон може стати причиною затримки значної кількості води в організмі і розвитку недостатності кровообігу. Призначають препарати частіше за все всередину, їх ефект зберігається впродовж 6–8 годин. При внутрішньом`язовому і внутрішньовенному введенні препаратів ефект триває 2–3 години. В наш час застосовують ентеральні й парентеральні форми глюкокортикоїдів пролонгованої дії: бетаметазону (целестону) і тріамцинолону. Особливо широкого застосування набули інгаляційні форми бетаметазону для лікування бронхіальної астми середнього ступеня тяжкості. При цьому препарат виявляє переважно місцеву дію на бронхи. Тривале застосування бетаметазону майже не дає ускладнень.
Глюкокортикоїди використовують для лікування алергічних реакцій негайного типу:
астматичного статусу (преднізолон внутрішньовенно, через 1–3 години – повторно);
анафілактичного шоку (преднізолон з адреналіном внутрішньовенно);
бронхіальної астми середнього ступеня тяжкості як базові препарати (інгаляційно).