Кортикостероїди (преднізолон, дексаметазон, тріамцинолон та ін.) виявляють виражену імунодепресивну дію. Препарати пригнічують проліферацію Т- і В-лімфоцитів. За рахунок впливу на макрофаги глюкокортикоїди порушують процес розпізнавання антигену, пригнічують продукування інтерлейкіну-2 і γ-інтерферону. Глюкокортикоїди пригнічують цитотоксичність Т-кілерів. Під впливом препаратів зменшується утворення фактора, що інгібує міграцію макрофагів. У великих дозах препарати пригнічують синтез імуноглобулінів плазматичними клітинами. Глюкокортикоїди виявляють виражений і швидкий протизапальний ефекти.
Поєднання імунодепресивних і протизапальних властивостей робить ці препарати високоефективними під час лікування багатьох аутоімунних процесів. Показані кортикостероїди при ревматоїдних захворюваннях, інших аутоімунних процесах, для попередження реакції відторгнення трансплантата під час пересадження органів і тканин.
Як засіб, що попереджає відторгнення трансплантата при пересадженні нирки, в клінічній практиці застосовують препарат ортоклон (муромонаб). Він є моноклональними антитілами, які вибірково взаємодіють з Т-лімфоцитами людини й інактивують їх, у результаті чого пригнічується реакція тканинної несумісності.
Загалом створення таких препаратів – досить складний процес, і висока собівартість обмежує їх широке застосування.
“Малі” імунодепресанти
Ця група препаратів містить хінгамін, препарати золота, пеніциламін. “Малі” імунодепресанти є засобами базисної терапії колагенозів. Найчастіше їх застосовують в лікуванні таких захворювань, як ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак та ін. Препарати пригнічують клітинний і гуморальний імунітети, зменшують запалення (переважно у фазі проліферації).
Хінгамін стабілізує лізосомальні і клітинні мембрани, пригнічує фагоцитоз макрофагами, зменшує синтез інтерлейкінів 1 і 2 макрофагами і Т-хелперами, пригнічує проліферацію Т-лімфоцитів і клітин сполучної тканини в ревматоїдних осередках, порушує утворення колагену. Хінгамін поступається активністю препаратам золота і пеніциламіну, але має низьку токсичність. Ефект препарату розвивається через 10–12 тижнів від початку перорального приймання.
Препарати золота (кризанол, ауранофін) накопичуються у ревматоїдних осередках суглобів, гальмують функцію макрофагів і знижують вміст імуноглобулінів і ревматоїдного фактора у плазмі, що супроводжується зменшенням пошкодження суглобів. Кризанол приймають всередину 1 раз на тиждень. Ефект розвивається через півроку. Для препаратів золота характерні високі нефро- і гемотоксичність.
Пеніциламін безпосередньо взаємодіє з ревматоїдним фактором, руйнуючи його. Крім того, препарат порушує дозрівання колагену, уповільнює проліферацію Т-лімфоцитів. Пеніциламін утворює комплекси з двовалентними металами. Комплексоутворення з міддю супроводжується нейтралізацією активних радикалів кисню, які підтримують аутоімунні процеси і запалення. Призначають пеніциламін усередину за схемою. Оцінку його ефективності проводять через 9–15 місяців від початку терапії. Це досить токсичний препарат, який може стати причиною смакових порушень, нудоти, проносу, блювання, свербіння, підвищення температури тіла, почервоніння шкіри, порушення функції нирок та ін.
Імуностимулювальні засоби нормалізують клітинний і гуморальний імунітет. Препарати застосовують для лікування захворювань, причиною яких є недостатність імунної системи або її дисфункція: імунодефіцитні стани, хронічні інфекції, онкологічні захворювання.
Класифікація препаратів:
1. Препарати вилочкової залози: тималін, тимоптин, тактивін (Т-активін), вілозен.
2. Синтетичні засоби: левамізол (декарис), дибазол, бемітил, пентоксил, метилурацил.
3. Препарати бактеріального походження: продигіозан, рибомуніл, бронхомунал, ІРС-19, полудан, вакцина БЦЖ.
4. Цитокіни – препарати лімфокінів, що продукуються лімфоцитами (одержують шляхом генної інженерії): інтерферони (-, -, γ-), інтерлейкін-1 (беталейкін), інтерлейкін-2 (пролейкін), реаферон, ронколейкін.
5. Препарати рослинного походження: настойки ехінацеї, женьшеню, елеутерококу, золотого кореня та ін.
Вилочкова залоза (тимус) продукує близько 8–10 гормонів, які забезпечують дозрівання лімфоцитів і регуляцію різних стадій імунної відповіді. Тималін, тактивін, тимоптин, вилозен та ін. препарати виділені із тимуса шляхом екстракції і містять ряд тимічних гормонів. При пригніченні та дисфункції імунної системи препарати тимуса відновлюють її порушену діяльність. Активуються гуморальний і клітинний імунітети, фагоцитоз, процеси регенерації тканин і кровотворення.
Тималін і тактивін призначають при захворюваннях, зумовлених первинними і вторинним імунодефіцитами: вірусні, бактеріальні і грибкові інфекції, що мають в`ялий перебіг, опікова хвороба, трофічні виразки, пролежні, променеві ушкодження та ін. Тималін вводять внутрішньом`язово (курс 5–20 днів), тактивін – під шкіру. Вилозен закапують у ніс при ринітах і синуситах.
Синтетичні препарати, очевидно, впливають на мембранні рецептори лімфоцитів, які в нормі сприймають різноманітні впливи нейрогуморальної регуляції, у тому числі й гормонів тимуса.
Левамізол (декарис) підвищує чутливість клітин до гормонів тимуса, стимулює системи клітинного і Т-залежного гуморального імунітетів, фагоцитоз, посилює проліферацію Т-лімфоцитів, продукцію інтерлейкінів та інтерферонів. Призначають препарат 1–2 рази на тиждень, курс лікування триває від 2–3 тижнів до року. Левамізол досить токсичний. Терапія ним може супроводжуватися шлунково-кишковими розладами, агранулоцитозом, безсонням та ін.
Дибазол активує неспецифічну резистентність організму і фагоцитоз, збільшує продукцію антитіл, інтерферонів та інших факторів імунної відповіді. Дія його розвивається поступово. Застосовують препарат для профілактики інфекційних захворювань.
Бемітил активує синтез білків та енергопродукцію у тканинах, у тому числі і в клітинах імунної системи. Препарат збільшує утворення антитіл, стимулює Т-залежні імунні відповіді, систему неспецифічної імунорезистентності, функцію макрофагів. Показаний під час лікування вірусних гепатитів, при частих респіраторних вірусних інфекціях, рецидивній бешисі, піодерміях.
Пентоксил і метилурацил широко застосовують для прискорення загоювання ран, підвищення гуморального і клітинного імунітетів, стимуляції лейкопоезу.
Продигіозан і рибомуніл – фрагменти мембран бактерій. Препарати стимулюють клітинний і гуморальний імунітети, посилюють синтез інтерферонів, підвищують неспецифічну резистентність організму. Показані для лікування інфекційних захворювань у пацієнтів із імунодефіцитом (синусити, дизентерія, гепатит В, сепсис, пневмонії, бронхіти, риніти, остеомієліт та ін.). Продигіозан вводять внутрішньом`язово 1 раз на 3–5 днів, рибомуніл призначають всередину натщесерце по 3 таблетки одноразово за схемою.
Вакцина БЦЖ використовується для профілактики туберкульозу. Крім того, вона іноді застосовується у комплексному лікуванні злоякісних пухлин. БЦЖ стимулює макрофаги, Т-лімфоцити. Позитивний ефект вакцини відмічається при мієлоїдній лейкемії, деяких видах лім-фом, при раку кишечника і молочної залози, при раку сечового міхура.
Інтерферони використовують як противірусні засоби. γ-Інтер-ферон відрізняється меншим впливом на вірусні інфекції і значною роллю у тонкій регуляції імунних відповідей. Він є лімфокіном і чинить різнобічний вплив на клітини імунної системи: пригнічує фагоцитоз макрофагами, посилює дію Т-кілерів на пошкоджені і пухлинні клітини, модулює утворення антитіл. Показаний γ-інтерферон для лікування онкологічних захворювань, ревматоїдного артриту та інших колагенозів, при хронічних вірусних і грибкових захворюваннях.
-Лейкін (інтерлейкін-1) використовується при лейкопенії, тромбоцитопенії, лімфопенії в онкологічних хворих після інтенсивної хіміо- і радіотерапії.
Ронколейкін показаний при хламідіазі, бактеріальних, вірусних і грибкових інфекціях, злоякісних новоутвореннях і гнійно-запальних захворюваннях.
Імуномодулюючу дію виявляють ряд препаратів рослинного походження: настойка ехінацеї, сироп із кореня солодки, препарати із мікроводоростей (спіруліни), а також рослинні адаптогени – препарати женьшеню, елеутерококу, золотого кореня. Вони стимулюють переважно клітинний імунітет, фагоцитоз, сприяють вивільненню інтерферонів, підвищують неспецифічну резистентність організму. Показані препарати для профілактики і лікування (в комплексній терапії) простудних захворювань, грипу, інфекційно-запальних процесів носоглотки і ротової порожнини.
ПРОТИАТЕРОСКЛЕРОТИЧНІ ЗАСОБИ
Протиатеросклеротичними (гіполіпідемічними) називають засоби різної хімічної будови, які знижують вміст холестерину і тригліцеридів та їх атерогенних носіїв у крові, що сприяє затримці розвитку атеросклерозу і його зворотному розвитку. З атеросклерозом пов`язані більшість серйозних серцево-судинних захворювань: ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда, енцефалопатії, інсульти, ураження судин кінцівок та ін.
В основу розвитку атеросклерозу покладено порушення ліпідного обміну, що призводить до підвищення вмісту у крові холестерину і тригліцеридів. У плазмі крові ліпіди утворюють комплекси з білками (ліпопротеїди). Розрізняють 5 видів ліпопротеїдів:
хіломікрони (ХМ);
ліпопротеїди дуже низької щільності (ЛПДНЩ);
ліпопротеїди проміжної щільності (ЛППЩ);
ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ);
ліпопротеїди високої щільності (ЛПВЩ).
Атерогенні властивості притаманні ЛПДНЩ, ЛППЩ, ЛПНЗ: вони містять велику кількість тригліцеридів і холестерину.
Розрізняють 5 типів гіперліпопротеїнемій:
тип І характеризується підвищенням у крові рівня ХМ;
тип ІІ характеризується підвищенням у крові рівня холестерину, ЛПНЩ і ЛПДНЩ;
тип ІІІ характеризується підвищенням у крові ЛППЩ, ЛПДНЩ;
тип IV характеризується підвищенням у крові рівня ЛПДНЩ;
тип V характеризується підвищенням у крові рівня ХМ і ЛПДНЩ.
Гіперліпідемії І і V типів спостерігаються дуже рідко і розвиваються у дитячому віці. Ризик розвитку атеросклерозу при цьому незначний. Більшість гіперліпідемій є первинними, тобто розвиваються як наслідок порушень харчування в поєднанні з малорухомим способом життя. Вторинні гіперліпідемії розвиваються на фоні ряду захворювань (діабет, гіпотиреоз, хвороби нирок, печінки та ін.) або є наслідком терапії деякими лікарськими препаратами (-адренобло-каторами, діуретиками та ін.).
Лікування порушень ліпідного обміну починають з призначення дієти. Якщо таким шляхом досягти бажаного результату не вдається, то призначають гіполіпідемічні препарати.
В основу класифікації протиатеросклеротичних засобів покладено механізм їх дії.
1. Засоби, які знижують у крові рівень холестерину (ЛПНЩ).
1.1. Інгібітори синтезу холестерину (статини): ловастатин (мевакор), флувастатин (лескол), мевастатин, симвастатин (зокор), правастатин (ліпостат), аторвастатин.
У наш час цю групу розцінюють як найбільш ефективну у лікуванні гіперліпідемій різних типів, у тому числі найтяжчих форм. Статини інгібують фермент 3-гідрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазу. Це супроводжується гальмуванням синтезу холестерину в печінці на стадії утворення мевалонової кислоти. У результаті печінка втрачає близько 60% холестерину, який необхідний для синтезу жовчних кислот. Дефіцит холестерину у печінці компенсується за рахунок підвищення використання холестерину та його ефірів із їжі та шляхом вивільнення його із тканин судин. Відкладання холестерину припиняється, й атеросклеротичні зміни судин зазнають зворотного розвитку. Виведення холестерину і його перенесення до печінки здійснюють ЛПВЩ, кількість яких зростає. У відповідь на зниження синтезу холестерину за принципом негативного зворотного зв`язку відбувається збільшення утворення рецепторів до ЛПНЩ, які захоплюють ЛПНЩ, а також ЛППЩ і ЛПДНЩ із крові. Важливо, що статини не блокують синтез холестерину у корі надниркових залоз і статевих залозах, де він необхідний для продукування кортикостероїдів, чоловічих і жіночих статевих гормонів. Не страждає синтез холестерину і в ЦНС.
Ловастатин, симвастатин і правастатин – природні сполуки, які продукуються деякими видами грибів. Інші сполуки – синтетичні.
Оскільки синтез холестерину відбувається переважно вночі, препарати приймають, як правило, ввечері під час їди (натщесерце всмоктування препаратів гірше). У крові препарати на 95% зв`язуються з білками плазми. Максимальна концентрація препаратів накопичується через 1,5 години. Частково статини метаболізуються у печінці. Незмінені препарати та їх метаболіти виводяться із організму з жовчю та сечею. Препарати добре переносяться хворими. Лікувальний ефект досягає максимуму через 4–6 тижнів від початку приймання. Із побічних ефектів можуть спостерігатися погіршення функції печінки, що супроводжується підвищенням рівня трансаміназ у крові; міопатії (болі у м`язах), диспептичні розлади, шкірні висипання, фотосенсибілізація, анемія, тромбоцитопенія.
Показані статини для проведення тривалих курсів лікування, при яких перевага надається призначенню мінімальних ефективних доз. Корекція дози проводиться через місяць при контролі рівня загального холестерину (нижче 3,6 ммоль/л). Статини використовують для лікування первинної (при неефективності дієти) та профілактики вторинної ішемічної хвороби серця. При вторинній ІХС лікування препаратами проводять довго, не менше двох років. Препарати призначають при ІІ–IV типах гіперліпідемій, при атеросклерозі аорти, мозкових судин, судин нижніх кінцівок та ін. Статини високоефективні при спадковій гетерозиготній формі гіперхолістеринемії і неспадковій (полігенній) формі гіперхолістеринемії. Хворим із гомозиготною сімейною гіперхолістеринемією і повною відсутністю рецепторів до ЛПНЩ призначати статини не доцільно.
Ця група препаратів представлена ентеросорбентами та аніоно-обмінними смолами (холестирамін і колестипол). Завдяки своїм численним четвертинним амонієвим радикалам вони зв`язують аніонні групи жовчних кислот, утворюючи недисоціюючі комплекси, які виводяться з калом. Препарати не розчинні у воді і не всмоктуються із кишечника. У печінці починається посилена утилізація атерогенних ліпопротеїнів (ЛПНЩ і ЛПДНЩ) із крові, зменшується їх продукція, підвищується сорбція за допомогою антиатерогенних ЛПВЩ із тканин (у тому числі із судинної стінки). Одночасно у печінці підвищується синтез холестерину, необхідного для утворення жовчних кислот.
Лікувальний ефект проявляється через 30–40 діб від початку приймання препаратів. Застосовують секвестранти в основному при гіперліпідемії ІІ типу. При високій гіперхолестеринемії їх комбінують з іншими препаратами. Ефект розвивається через 1 місяць після лікування. Ці препарати часто використовують у педіатрії, оскільки вони більше безпечні.
Холестирамін приймають у вигляді порошку. Дозу підвищують поступово впродовж місяця від 3 до 16–24 г на добу. Препарат має дуже неприємні смак і запах, через що багато хворих відмовляються від його приймання. Із побічних ефектів найбільш типові запори, нудота, блювання, діарея, панкреатит. Тривале застосування препарату може призвести до дефіциту жиророзчинних вітамінів А, Д, Е і К.
Засоби, які підвищують виведення із організму жовчних кислот (секвестранти жовчних кислот): холестирамін, колестипол.
Антиоксиданти: пробукол, вітамін Е (токоферол), вітамін С (аскорбінова кислота), вітамін В6 (піридоксин), -каротин, мікродози селену.
2. Засоби, які знижують у крові рівень тригліцеридів (ЛПДНЩ): похідні фіброєвої кислоти (фібрати): клофібрат, безафібрат, гемфіброзил, фенофібрат.
3. Засоби, які знижують у крові вміст холестерину (ЛПНЩ) і тригліцеридів (ЛПДНЩ).
Препарати нікотинової кислоти: нікотинова кислота, аципімокс.
Ненасичені жирні кислоти: риб`ячий жир, меристерол, ліпостабіл, есенціале.
Антикоагулянти: гепарин.
4. Ангіопротектори прямої дії.
4.1. Ендотеліотропні засоби: пармідин, етамзилат, кверцетин.
4.2. Блокатори кальцієвих каналів: верапаміл, ніфедипін.
4.3. Антиоксиданти: токоферол, аскорбінова кислота, рутин, цистеїн, метіонін, глутамінова кислота.