Таким образом, очевидно, что момент включения детей в клиническое исследование, указанный в нормативно-правовых актах Российской Федерации противоречит интересам ребёнка. Необходимо сократить промежуток между проведением клинических исследований на взрослой популяции населения и последующих исследований на несовершеннолетних, разрешив и способствуя проведению параллельных клинических исследований одного лекарственного препарата с участием детей и взрослых. Кроме этого, нужно изменить анализируемую норму (предложение 3 п. 5 ст. 43 ФЗ «Об обращении лекарственных средств») и изложить её, отталкиваясь от Руководства ICH, закрепив условия допуска участия детей в клинических исследованиях I фазы.
§3.2 Основания для участия несовершеннолетних в клиническом исследовании
клинический исследование несовершеннолетний педиатрия
Несовершеннолетние нуждаются в особой защите государства. В связи с тем, что в силу возраста и умственного развития несовершеннолетние не могут самостоятельно выразить полное информированное согласие, некоторые возможные риски ускользают от их внимания. Поэтому очень важно определить рамки допустимости включения несовершеннолетнего в клиническое исследования, при этом, не допустив их излишней строгости.
Согласно Российскому законодательству, дети могут привлекаться к участию в клиническом исследовании только в одном из трёх случаев: во-первых, если проведение клинического исследования необходимо для укрепления здоровья детей, во-вторых, если исследование направлено на профилактику инфекционных заболеваний в детском возрасте, в-третьих, если целью такого исследования является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного препарата для лечения детей Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 28.12.2017) «Об обращении лекарственных средств». Ст. 43. П. 5. // СПС КонсультантПлюс.. Считаем данную норму недоработанной и слишком узкой. Она создаёт ложное понимание педиатрических клинических исследований как второстепенных и ничего не говорит о заболеваниях, на лечение которых должны быть направлены исследуемые в педиатрических клинических исследованиях препараты.
Для сравнения, в нормах Европейского Союза указываются следующие случаи, когда участие несовершеннолетнего в клиническом исследовании допустимо: исследуется препарат, предназначенный исключительно для детей; клиническое исследование с участием детей необходимо для подтверждения данных полученных в клинических испытаниях с участием полностью дееспособных лиц; клиническое исследование или непосредственно связано с медицинским состоянием несовершеннолетних, или его природа такова, что оно может проводиться только при участии несовершеннолетних Regulation (EU) No 536/2014 of the European Parliament and of the council of 16 April 2014
on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC. L 158/32 EN Official Journal of the European Union 27.5.2014. Art. 32. P. 1. e, f, g.. При этом, крайне важной представляется оговорка о пользе клинического исследования для ребёнка, в частности, чтобы разрешить проведение педиатрического клинического исследования должны быть основания полагать, что участие несовершеннолетнего в данном исследовании подразумевает либо прямую выгоду для него, либо косвенную - некоторую выгоду для определённой группы детей, в которую входит потенциальный участник клинического исследования (здесь необходимо уделить внимание соотношению риск/польза, о чём речь пойдёт далее).
По сравнению с Российским законодательством, нормы Европейского Союза говорят о более серьёзном отношении к проведению педиатрических исследований. Однако, считаем необходимым помимо описанных условий дополнительно указать, что педиатрические клинические исследования могут проводиться в случае, если от заболевания, на лечение которого направлен исследуемый препарат, страдают как взрослые, так и дети, и нет в настоящее время подходящего лечения, а также в случае, когда такое лечение есть, но оно недостаточно эффективно или имеет много побочных эффектов Practical and ethical issues in pediatric clinical trials. By Applied Clinical Trials Editors. Applied Clinical Trials. Jul 01, 2002. [Electronic resource.]. - Available at: http://www.appliedclinicaltrialsonline.com/practical-and-ethical-issues-pediatric-clinical-trials-0 (Accessed: 15.03.2018)..
При таком подходе значение проведения педиатрических клинических исследований возрастёт. Иначе в настоящее время проанализированная норма совместно с общим правилом о проведении педиатрических клинических исследований лишь после исследований с участием полностью дееспособных лиц фактически направлена не на защиту интересов детей, а на нежелательность проведения самих педиатрических клинических исследований.
§3.3 Причины и решения проблемы недостаточного количества педиатрических исследований в России
Проведение клинических исследований с участием детей более затруднено, чем с участием взрослых. Во-первых, причина кроется в меньшем количестве детей по сравнению с взрослыми. Во-вторых, в большей сложности проведения клинического исследования - дополнительные правовые и этические аспекты, сложность привлечении детей к участию в клинических исследованиях (большая разница в возрасте детей, настороженность и предрассудки родителей). Несмотря на то, что около 27% населения мира составляют дети, детские испытания составляют лишь 16,7% от общего числа испытаний, зарегистрированных на портале Всемирной организации здравоохранения (по состоянию на 2013 г.) The World Bank. Population ages 0-14 (% of total). The United Nations population division's world population prospects. 2011. [Electronic resource.]. - Available at: http://data.worldbank.org/indicator/SP.POP.0014.TO.ZS/countries/1W?display=default (Accessed: 30 May 2013).
Joseph DP, Caldwell PHY,Craig JC. Registered paediatric clinical trials: a global context. Poster presentation International Congress of Pediatrics 2013 (ICP), The 27th Congress of International Pediatric Association 24-29 August 2013 Melbourne, Australia. 2013. . По данным Научного центра здоровья детей РАМН, только 20-30 % лекарств прошли клинические исследования с участием детей, в то время как остальные 70% лекарств врачи также могут назначать детям, уменьшив дозуНамазова-Баранова Л. С. Можем ли мы сегодня спокойно использовать лекарства у наших детей? 2017. [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://www.kdcenter.ru/kd/content/mozhem-li-my-segodnya-spokoino-ispolzovat-lekarstva-u-nashikh-detei (Дата обращения: 18.03.2018).. Таким образом, врачи фактически проводят несанкционированные эксперименты на детях, руководствуясь своим опытом и чутьём.
Следует отметить, что мы не выступаем в принципе, против любых проявлений экстраполяции на несовершеннолетних данных, полученных при проведении клинических исследований на взрослой популяции. При определённых условиях, а именно, когда целевая популяция детей обладает такими же признаками, как и исследуемая популяция взрослых, течение болезни протекает так же, а исход лечения препаратом, скорее всего, будет очень схож, такой перенос может быть оправдан ICH E11 Note for Guidance on the Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population (CPMP/ICH/2711/99). [Electronic resource.]. - Available at: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/271199EN.pdf. P.2.4 (Accessed: 20.03.2018).. Однако это исключение из правила, которое должно тщательным образом оцениваться ЭСО/НЭК при участии педиатрического комитета.
В Европейском Союзе в 2006 г. вступило в силу Постановление, обязывающее и поощряющее проведение клинических исследований с участием детей на территории ЕС Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 N L 378, 27.12.2006.. Выделим некоторые его положения. Во-первых, фармацевтические компании обязаны проводить педиатрические клинические исследования всех лекарственных средств с новыми активными веществами, а также лекарств, по которым поданы заявки на регистрацию новых показаний, дозировок и/или лекарственных форм, если срок их патентной защиты не кончился. В данной ситуации компании должны вместе с другими документами представлять исследовательские программы на утверждение педиатрическим Комитетом. Во-вторых, Постановление устанавливает обязательное требование представлять в досье, наряду с данными клинических исследований с участием взрослых, имеющуюся информацию об участии детей. В-третьих, предусматриваются и поощрительные меры, например, проведение фармацевтической компанией педиатрического клинического исследования нового препарата влечёт продление патентной защиты на препарат сроком на полгода. Таким образом, предпринимаются комплексные поощрительные меры, что делает проведение педиатрических клинических исследований более привлекательным для спонсора.
Считаем, что в Российской Федерации необходимо предусмотреть подобные меры, способствующие увеличению числа педиатрических клинических исследований. Совместно с совершенствованием норм ФЗ «Об обращении лекарственных средств» данные меры повысят количество и качество проводимых клинических исследований в области педиатрии.
Глава 4. Информированное согласие в клинических исследованиях с участием детей
§4.1 Нормативное закрепление информированного согласия, его понятие и правовая природа
Нюрнбергский процесс над врачами выявил острую потребность в регулировании на международном уровне проведения клинический исследований и, в частности, наличия добровольного согласия пациентов. После него добровольность и затем информированность согласия участия в клинических исследованиях стала закрепляться как в международно-правовых актах (например, Международный пакт о гражданских и политических правах 1966 г., Хельсинская декларация, стандарт ICH GCP, «Конвенция о защите прав человека и человеческого достоинства в связи с применением достижений биологии и медицины: Конвенция о правах человека и биомедицине») «Международный пакт о гражданских и политических правах» (Принят 16.12.1966 Резолюцией 2200 (XXI) на 1496-ом пленарном заседании Генеральной Ассамблеи ООН). Ст. 7. // СПС КонсультантПлюс.; «Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации. Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта» (Принята в г. Хельсинки в июне 1964 года на 18-ой Генеральной Ассамблее ВМА) (с изм. и доп. от октября 2013 года). // СПС КонсультантПлюс. The International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects. CIOMS, 2002. E6(R2) Good Clinical Practice: Integrated Addendum to ICH E6(R1). Guidance for Industry U.S. Department of Health and Human. Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). March 2018. Procedural OMB Control No. 0910-0843 Expiration Date 09/30/2020; «Конвенция о защите прав человека и человеческого достоинства в связи с применением достижений биологии и медицины: Конвенция о правах человека и биомедицине» (ETS N 164) (Заключена в г. Овьедо 04.04.1997) (с изм. от 27.11.2008). // СПС КонсультантПлюс., так и в национальных законодательствах стран. В Российской Федерации добровольность участия в клинических исследованиях закреплена в первую очередь в Конституции, что подчёркивает её важность для обеспечения защиты прав и свобод человека«Конституция Российской Федерации» (принята всенародным голосованием 12.12.1993) (с учетом поправок, внесенных Законами РФ о поправках к Конституции РФ от 30.12.2008 N 6-ФКЗ, от 30.12.2008 N 7-ФКЗ, от 05.02.2014 N 2-ФКЗ, от 21.07.2014 N 11-ФКЗ). Ст. 21. П 2. // СПС КонсультантПлюс..
Согласно Национальному стандарту Российской Федерации о надлежащей клинической практике, информированное согласие представляет собой процедуру добровольного подтверждения субъектом своего согласия на участие в конкретном клиническом исследовании после получения информации обо всех значимых для принятия им решения аспектах исследования «ГОСТ Р ИСО 14155-2014. Национальный стандарт Российской Федерации. Клинические исследования. Надлежащая клиническая практика» (утв. и введен в действие Приказом Росстандарта от 04.06.2014 N 497-ст). П. 1.12. // СПС КонсультантПлюс.. Информированное согласие осуществляется посредством подписания и датирования формы информированного согласия, которая вместе с информацией об участии пациента в клиническом исследовании составляет информационный листок пациента. В форме информированного согласия обязательно должно быть, в том числе, удостоверение: добровольного участия в клиническом исследовании пациента или его законного представителя, наличия возможности в любой момент прекратить участие в клиническом исследовании, предоставления возможности спросить о любых интересующих аспектах участия в клиническом исследовании Информация Минздравсоцразвития РФ от 06.12.2011 «Стандартная операционная процедура N 2 «Процедура проведения этической экспертизы информационного листка пациента». // СПС КонсультантПлюс.. Таким образом, информационный листок пациент играет ключевую роль в процессе включения пациента в число участников клинического исследования.
Правовая природа информационного листка пациента достаточно спорна. При трактовки информационного листка пациента как гражданско-правового договора возникает вопрос о его соответствии императивной норме, подчёркивающей, что договоры, противоречащие основам нравственности и публичному порядку, ничтожны «Гражданский кодекс Российской Федерации (часть первая)» от 30.11.1994 N 51-ФЗ (ред. от 29.12.2017). Ст. 169. // СПС КонсультантПлюс.. Ведь, если подходить прямолинейно, то можно сказать, что человек заключает договор, по сути, о пользовании своим здоровьем, или, в клинических исследованиях в области педиатрии, что законный представитель при согласии несовершеннолетнего заключает договор о пользовании здоровьем последнего. В РСФСР законодатель говорил о договоре, заключённом со здоровым добровольцем, как о форме трудового соглашения Приказ Минздрава РСФСР от 25.08.1992 N 235 «Об организации отделений клинических испытаний лекарственных препаратов на здоровых добровольцах» (вместе с «Временным положением о проведении клинических испытаний новых лекарственных препаратов с участием здоровых добровольцев»). П. 3.1, п. 3.2. // СПС КонсультантПлюс.. Однако данная позиция крайне спорна, в связи с тем, что есть сложность в определении роли сторон в таком трудовом соглашении и проявления их (или одной из сторон) трудовых функций; кроме этого, позиция не соответствует Трудовому кодексу Российской Федерации. Считаем, что следует считать информационный листок пациента только установленным законом условием участия лица в клиническом исследовании, вместе с тем, можно сравнить его с письменным подтверждением заключённого непоименованного договора. Разумеется, участие в клиническом исследовании не может быть сделкой, так как здесь не гражданско-правовые отношения, однако, считаем, что к нему могут быть применимы по аналогии нормы гражданского права.
Информационный листок пациента является одним из центральных документов клинического исследования. Его правовая природа крайне спорна. Наиболее практически целесообразными считаем не трактовать его непосредственно как письменное подтверждение совершённой сделки, но в некоторых ситуациях к правоотношениям, возникающим в ходе проведения клинического исследования, применять по аналогии права нормы гражданского права .
§4.2 Особенности получения информированного согласия в педиатрических клинических исследованиях
В клиническом исследовании с участием детей есть свои особенности. Так как дети ещё не являются полностью дееспособными, они не могут самостоятельно принимать решение об участии в клинических исследованиях. Согласно действующему законодательству, на участие детей в клинических исследованиях должны дать согласие их родители или законные представители и, при этом, достаточно информированного согласия одного из родителей/законных представителей (далее родители) Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 28.12.2017) «Об обращении лекарственных средств». П. 5 ст. 43; Информация Минздравсоцразвития РФ от 29.02.2012 «Стандартная операционная процедура N 3 «Клинические исследования с участием детей. Требования к информированию ребенка, а также родителей/усыновителей» п. 2. // СПС КонсультантПлюс.. Минздравсоцразвития делает акцент на том, что в случае возникновения конфликта между родителями или между родителем и ребёнком не следует допускать ребёнка к участию в клиническом исследовании. Данная оговорка действительно очень важна, однако она не учитывает детали, которые могут возникнуть. В частности, в отличие от родителей, ребёнок может выражать своё прямое несогласие участвовать в клиническом исследовании и, разумеется, необходимо учитывать его мнение, но в ситуации, когда его жизни угрожает серьёзная опасность, а участие в клиническом исследовании может способствовать его выздоровлению, считаем более разумным пренебречь желанием ребёнка и включить его в клиническое исследование. В данной ситуации ценность жизни ребёнка должна играть более значимую роль, чем точка зрения ребёнка. Ситуация, когда один из родителей против, более сложная, так как оба родителя имеют равные права и обязанности в отношении своего ребёнка. Полагаем, что в данной ситуации участие ребёнка в клиническом исследовании должно оцениваться с точки зрения соотношения риска-пользы этическим комитетом на основе фактических данных о здоровье ребёнка, мнений его родителей и органа опеки и попечительства (допускается участие ребёнка при большом перевесе пользы от участия в клиническом исследовании).