Рекомендация Европейского Союза с целью обеспечить повышенное качество педиатрических клинических исследований указывает на необходимость учёта при фармаконадзоре специфики сбора данных об их безопасности Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 N L 378, 27.12.2006. P. 24.. В частности, должны быть включены данные о возможных долгосрочных последствиях. Кроме этого, желательно провести дополнительное исследование эффективности лекарственного препарата, предназначенного для педиатрической популяции. Таким образом, согласно данной рекомендации заявитель при подаче документов в Этический комитет должен указать, как он предлагает обеспечить долгосрочное прослеживание возможной негативной реакции на применение лекарственного средства, а также эффективности применения лекарственного средства в педиатрической популяции. Помимо этого, представляется крайне важным обязать заявителя при указании в документах ситуаций, требующих повышенного внимания, представить и внедрить систему управления рисками и/или выполнение конкретных пост-маркетинговых исследований в качестве условия для предоставления разрешения на выпуск лекарственного средства.
Контроль качества клинического исследования осуществляется посредством аудита или экспедиции. Аудит - это комплексная и независимая проверка, которая может проводиться спонсором или независимой экспертной организацией, инспекция же - это проверка и контроль, осуществляемый уполномоченными государственными органами власти «ГОСТ Р ИСО 14155-2014. Национальный стандарт Российской Федерации. Клинические исследования. Надлежащая клиническая практика» (утв. и введен в действие Приказом Росстандарта от 04.06.2014 N 497-ст). П. 1.1, п. 1.11. // СПС КонсультантПлюс; E6(R2) Good Clinical Practice: Integrated Addendum to ICH E6(R1). Guidance for Industry U.S. Department of Health and Human. Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). March 2018. Procedural OMB Control No. 0910-0843 Expiration Date 09/30/2020. P. 1.6, p. 1.29.. Цели аудита заранее описываются в стандартных операционных процедурах спонсора. Аудит может быть плановый и внеплановый, системный (касающейся в целом организации спонсором проведения клинических исследований) и аудит конкретного клинического исследования Мелихов О.Г. Клинические исследования 2-е изд., испр. и доп. - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. С. 121.. На выбор исследовательского центра, в котором будет проходить аудит, влияют следующие критерии: большое количество пациентов, быстрый набор пациентов, одновременное участие исследователя в нескольких исследованиях, частое отклонение от протокола исследовательским центом, нарушение им правил ICH GCP, ограниченный опыт медицинской организации в сфере клинических исследований, существенные изменения в команде исследователей, наличие в исследовательском центре многочисленных нежелательных явлений, недостаточное качество первичной медицинской документации, наличие подозрений медицинской организации в фальсификации данных или подлоге Климковская Н.В., Фирсов И. С Клинические исследования на практике. // Качественная клиническая практика 3/2002.. Аудит требует от медицинской организации постоянного соблюдения всех правил, «держит её в тонусе», что обеспечивает лучшую защиту прав пациентов и позволяет с большей доли вероятности достичь цели проведения клинических исследований - выпустить новый лекарственный препарат на рынок. Для успешного прохождения аудита необходимо правильно вести документацию клинического исследования, соблюдать все правила и процедуры, фиксировать их соблюдения и организовывать эффективный мониторинг.
При решении вопроса о необходимости установления дополнительного контроля над проведением педиатрических клинических исследований сталкиваемся с дилеммой. С одной стороны, дети относятся к незащищённым категориям населения, их участие в клиническом исследовании требует повышенного внимания, но с другой, это может отпугнуть спонсоров от проведения самих педиатрических исследований. Считаем, что необходимо соблюдать баланс, его обеспечит, прежде всего, максимально детальное описание проведения педиатрического клинического исследования в документации, подлежащей представлению в ЭСО/НЭК, а также активный внутренний мониторинг.
Инспекцию клинических исследований проводит Росздравнадзор. Аудит и инспекция завершаются написанием отчёта, который далее доводится до сведения исследователя и спонсора. Если негативные результаты внутреннего аудит чаще всего не несут большого урона для проведения клинических исследований и выпуска препарата в целом, то отрицательные результаты инспекции могут серьёзным образом отразиться как на выпуске лекарственного препарата, так и на субъектах клинического исследования. Огромные дополнительные расходы может повлечь, например, признание инспекцией определённых данных клинического исследования не заслуживающими доверия - в такой ситуации спонсор будет вынужден заново провести клиническое исследование. В США, отрицательные результаты инспекции могут послужить поводом для внесения исследователя в список врачей, которым запрещено участвовать в клинических исследованиях (FDA Debarment list)[Electronic resource.]. - Available at: https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/FDADebarmentList/ (Accessed: 02.02.2018)., в России такой список не ведётся.
Мониторинг, аудит и инспекция тесно связаны друг с другом. Они различаются подходами к контролю и обеспечению качества клинического исследования, но имеют общую цель - обеспечить выпуск только эффективного и безопасного лекарственного препарата при соблюдении правовых и иных регуляторных норм проведения клинического исследования. Вместе они налаживают процесс проведения клинического исследования и обеспечивают большую защищённость пациентов.
При оценке качества и контроле качества педиатрических клинических исследований важно учитывать, что дети требуют особой защиты. В связи с этим, во-первых, необходимо обязать спонсоров проводить педиатрические клинические исследования только в специальных педиатрических центрах; во-вторых, важно учитывать специфику педиатрических клинических исследований и запрашивать дополнительную информацию при проведении фармаконадзора; в-третьих, так как внутренний мониторинг педиатрического клинического исследования крайне важен, нужно создать стимулы для его активного проведения.
Глава 3. Общие аспекты допуска детей к участию в клинических исследованиях
§3.1 Фазы клинического исследования. Определение момента включения несовершеннолетних в клиническое исследование
Процесс клинического исследования включает несколько фаз, однако понимание их логики невозможно без отсылки к доклиническим испытаниям, ведь именно там начинается исследование фармацевтического препарата. На первой стадии проводятся лабораторные исследования («in vitro»). Только потом начинаются исследования на животных («in vivo») - в зависимости от назначения лекарства отбирают мышей, крыс, кошек, земноводных, обезьян и других. На основе опытов на животных изучается, можно ли испытывать данный препарат на человеке. Здесь встаёт большой вопрос об этике проведения медицинских и фармакологических опытов на животных. На международном уровне многими странами, в частности, странами Евросоюза Directive 2010/63/EU of the European parliament and of the council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes (Text with EEA relevance). Official Journal of the European Union. L 276/33. 20.10.2010., признаны «принципы трёх R» - замещение, уменьшение и улучшение (replacement, reduction and refinement), направленные на минимизацию участия животных в опытах и улучшения положения участвующих Flecknell P. Replacement, reduction and refinement //Altex. - 2002. - Т. 19. - №. 2. - P. 73-78.. Однако ряд этических проблем остаётся, но данная работа направлена на изучение клинических исследований, доклинические испытания выходят за рамки темы.
В среднем для выпуска лекарственного препарата требуется проведение 25-35 клинических исследований, из которых приблизительно двадцать включаются в I фазу клинических исследований, четыре во II фазу, три в III фазу и два в IV фазу Karlberg, J.P.E. Reviewing Clinical Trials: A Guide for the Ethics Committee. Clinical Trials Centre, The University of Hong Kong Hong Kong SAR, PR China, 2010. P. 49.. ICH (Международный Совет по гармонизации технических требований для регистрации лекарственных препаратов, используемых человеком, The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) соотносит фазы клинических исследований с их типами следующим образом: в фазу I входят фармакологические испытания на человеке (первый опыт применения нового активного вещества на человеке), фаза II включает терапевтические испытания (исследования на пациентах, имеющих конкретное заболевание, на излечения от которого направлен исследуемый лекарственный препарат), фаза III представляет собой преимущественно терапевтическое подтверждение, а фаза IV - терапевтическое использование (исследования после регистрации препарата) ICH harmonized tripartite guideline general considerations for clinical trials E8 Current Step 4 version dated 17 July 1997. International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use. P. 3.1.3.. То есть, каждый из типов исследований может в реальности существовать отдельно от других, но в фазах клинических исследований их типы приобретают стройную структуру. Вместе с тем, с другой стороны, чётко разграничивать типы исследований по фазам нельзя, так как одно и то же клиническое исследование, хоть и редко, но может присутствовать на разных фазах.
FDA (Управление по контролю над лекарственными средствами и пищевыми продуктами в США) издало руководство, в котором говорится о необходимости выделения дополнительной стадии (0 фазы) клинических исследований. Guidance for Industry, Investigators, and Reviewers. Exploratory IND Studies. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER) January 2006. Рекомендация по введению 0 фазы далее была также представлена в гармонизирующих правилах ICH Guideline guidance on nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceutical M3(R2). ICH harmonized tripartite. Current Step 4 version dated 11 June 2009.. Однако Российской Федерацией понятие 0 фазы не разработано.
В клинических исследованиях 0 фазы участвует небольшое количество добровольцев, которые принимают крайне малую дозу исследуемого препарата (не более 1%), таким образом, риск токсичности препарата сводится к минимуму. Цель 0 фазы клинических исследований - изучить распределение и метаболизм лекарственного препарата в организме человека, что будет способствовать выяснению, способен ли данный препарат достичь цели его создания. Указанное знание играет большую роль, так как возможные неправильные распределение и метаболизм лекарственного препарата выявляются на ранней стадии, когда пациентов меньше и риск для них из-за малой дозы принимаемого препарата не так велик. С другой стороны, именно из-за того, что дозы принимаемого препарата так малы, невозможно однозначно предсказать, какие свойства будет иметь препарат при приёме необходимой дозы Kummar S. et al. Phase 0 clinical trials: conceptions and misconceptions //The Cancer Journal. - 2008. - Т. 14. - №. 3. - P. 133-137.. Из-за этого включение 0 фазы клинических исследований не получило столь широкого распространения. Однако, считаем, что 0 фаза необходима, так как хоть и не полностью, но она позволит установить изначальные свойства препарата, что обеспечит проведение более эффективных и безопасных клинических исследований на последующих фазах.
В педиатрических клинических исследованиях участие детей в 0 фазе крайне спорно. За правило должна быть принята недопустимость участия детей в клинических исследованиях данной фазы. В ситуации же, когда препарат рассчитан исключительно на метаболизм ребёнка, ребёнок может и, полагаем, что должен быть включён в клиническое исследование с самых ранних фаз. Иное подвергало бы взрослого человека неоправданному риску.
Участие детей в клинических исследованиях I фазы не является таким спорным, хотя и предельно ограничено. Оно оправдано только в некоторых случаях ICH E11 Note for Guidance on the Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population (CPMP/ICH/2711/99). P. 2.3.1., 2.3.2., 2.3.3. [Electronic resource.]. - Available at: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/271199EN.pdf. (Accessed: 18.03.2018).. Во-первых, когда заболевание или определённое течение такого заболевания характерно только для детей. Например, состояние новорождённых с ВИЧ положительным статусом имеет такие характеристики, которые отсутствуют у взрослых, имеющих аналогичное заболевание Малышева Е.А., Незнанов Н.Г., Никитин Е.Н., Мирошенков П.В. Биомедицинские исследования в педиатрии. // Качественная клиническая практика, 2002 г., №2, стр. 40-48.. Во-вторых, в случае, если исследуется препарат, предназначенный для лечения смертельных или тяжёлых заболеваний, возможности для лечения которых в настоящий момент сильно ограничены. В таких ситуациях, когда участие в клиническом исследовании является шансом выздороветь или даже выжить, промедлению допуска ребёнка к участию в клиническом исследование не должно быть места.
В остальных ситуациях дети подлежат включению в клиническое исследование только на II или III фазе. Благодаря этому не допускается излишний риск здоровья несовершеннолетнего. Кроме этого, исследования II и III фазы уже направлены непосредственно на изучение действия препарата на педиатрической популяции с конкретным заболеванием, то есть предполагается вероятность лечения.
Интересно отметить, что, не смотря на то, что Стандарт идентичен ICH GCP, действие других правил ICH не распространяется на территорию Российской Федерации непосредственно, они имеют статус «soft law», то есть, их юридическая сила гораздо меньше актов «hard law». В частности, нормы Руководства по клиническому исследованию лекарственных средств в педиатрической популяции, закрепляющие выше приведённые основания для допуска детей к участию в клинических исследованиях I фазы, не имеют силы на территории России. Так, законодатель в Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» подчёркивает, что по общему правилу проведению клинического исследования лекарственного препарата с участием детей должно предшествовать соответствующее клиническое исследование на совершеннолетних гражданах Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 28.12.2017) «Об обращении лекарственных средств». Ст. 43. П. 5. // СПС КонсультантПлюс.. Данная норма является не только ненужным, но приносящим большой вред фильтром, который не допускает своевременное проведение с участием детей важных клинических исследований, а именно, исследований препарата, направленного на лечение смертельных или тяжёлых болезней, при отсутствии в настоящее время подходящего лечения.
Из-за данной нормы дети продолжительное время не могут получить лекарство, прошедшее педиатрическое клиническое исследование. В сравнении, руководством ЕС установлена желательность проведения параллельных исследований лекарственных средств на детской и взрослой популяции (максимальный срок начала проведения педиатрического клинического исследования - сразу после окончания проведения клинического исследования с участием совершеннолетних лиц, но это исключение) Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 N L 378, 27.12.2006.. Мы полагаем, что в России также необходимо разрешить параллельное проведение клинических исследований с участием взрослых и детей. Это откроет быстрый доступ детям к инновационным лекарственным средствам и способствует повышению количества проводимых в России педиатрических клинических исследований.