Глава 2. Медико-техническая составляющая в клинических исследованиях в области педиатрии
§2.1 Аспекты планирования клинического исследования
Любое клиническое исследование начинается с его планирования. Составление плана клинического исследования оказывает огромное влияние на успешное проведение клинического исследования и возможность на основе него выпустить новый препарат. Основная причина отклонения заявок на регистрацию новых препаратов состоит в изначально неправильном планировании проведения клинического исследования.
Процесс планирования клинического исследования можно разделить на несколько этапов: формулирование исследовательского вопроса, основной и вторичной целей исследования и, соответственно, основной и вторичной гипотез исследования (подтверждающие или поисковые гипотезы), выбор исследуемой популяции (здесь следует различать исследуемую популяцию и целевую), разработка дизайна клинического исследования, определение мощности клинического исследования, методов для повышения объективности данных, разработка плана обработки данных и статистического анализа и, наконец, подготовка протокола на основе всей вышеописанной информации. Мелихов О.Г. Клинические исследования 2-е изд., испр. и доп. - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. С. 26; Statistical Principles for Clinical Trials. ICH Harmonized Tripartite Guideline. Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 5 February 1998 by the ICH Steering Committee. P. 2.2.1 При составлении плана педиатрических клинических исследований важно также учитывать, что дети достаточно разнородная группа, включающая подгруппы разных возрастов, для которых, соответственно не подходит одно и то же лекарственное средство. В связи с этим, в протоколе педиатрического клинического исследования необходимо указать, дети какого возраста будут включены в исследование Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 N L 378, 27.12.2006. P. 9.. При этом, считаем необходимым обозначить, предназначен ли исследуемый препарат исключительно для педиатрической группы населения, или для взрослой группы также проводится или проводилось клиническое исследование данного препарата, но, например, с учётом другой лекарственной формы или дозировки. Также, планируя клиническое исследование с участием детей, следует определить, есть ли необходимость в разработке специальных педиатрических конечных точек Конечная точка (endpoint) - в клинических исследованиях событие или результат, который можно объективно измерить, чтобы определить, является ли исследуемый препарат полезным. См.: NCI Dictionary of Cancer Terms. National Cancere Institute. [Electronic resource.]. - Available at: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/endpoint (Accessed: 02.02.2018)., оценить потенциальную безопасность применения препарата с учётом особенностей возраста детей ICH E11 Note for Guidance on the Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population (CPMP/ICH/2711/99). P. 2.1. [Electronic resource.]. - Available at: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/271199EN.pdf. (Accessed: 02.02.2018).. Кроме этого, полагаем, что в протоколе клинического исследования в области педиатрии должны быть указаны, каким образом применение лекарственного препарата адаптировано для применения пациентами определённого возраста, например, какие лекарственные формы будут подобраны.
Рассмотрим более подробно дизайн клинического исследования. Он представляет собой организационный план исследования, определяющий тип клинического исследования. Большинство проводимых клинических исследований являются экспериментальными проспективными сравнительными двойными или тройными слепыми Двойные слепые исследования - когда и пациент, и врач находятся в неведении о назначаемой терапии, тройные слепые исследования - когда все лица, напрямую взаимодействующие с пациентом, исследователем или данными, не знают о том, какое именно лечение назначено конкретному пациенту. По Мелихову О.Г. Клинические исследования 2-е изд., испр. и доп. - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. С. 21., так как именно такие исследования способствуют успешному проведению клинического исследования и последующему выпуску нового лекарственного препарата. Эталоном же клинических исследований, основой доказательственной медицины является рандоминизированное контролируемое исследование Контролируемое исследование как разновидность сравнительного означает, что исследуемый препарат сравнивается с другим лечением, эффективность и переносимость которого доказана, с плацебо, с отсутствием лечения, с приёмом другой дозы того же препарата, с обычным лечением, а также с историческими данными этих же пациентов или других пациентов (наименее эффективный контроль). См.: Harris M., Taylor G., Jackson D. Clinical evidence made easy. - Scion Pub Limited, 2014.; Spilker B. Guide to Clinical Trials. N.Y.:Raven Press, 1992, p. 67..
Рандомизация, то есть случайное распределение пациентов на группы, обеспечивает проведение слепых исследований. С рандоминизацией тесно связано понятие «баланса» (clinical equipoise), то есть состояния неопределённости в отношении оценки эффективности исследуемого препарата Karlberg, J.P.E. Reviewing Clinical Trials: A Guide for the Ethics Committee. Clinical Trials Centre, The University of Hong Kong Hong Kong SAR, PR China, 2010. P. 32.. При этом, важным является новый подход к «clinical equipoise», предложенный Бенджамином Фридменом. Он указал, что «equipoise» должна быть не теоретической, основанной на неопределённости конкретного исследователя, а практической, то есть базироваться на существующем или неизбежном разногласии в научном сообществе относительно эффективности и безопасности исследуемого лечения Freedman, B. 1987, 'Equipoise and the ethics of clinical research', N Engl J Med, Vol. 317, No 3. P. 141.. Данный практический подход считаем более предпочтительным, так как теоретический основан на субъективном восприятии исследователя, которое не подвержено измерению и может меняться. Практический же подход позволяет научно подойти к проведению клинического исследования.
В клинических исследованиях с участием детей рандомизация является критической точкой в согласии участвовать в клиническом исследовании. Ребёнок может получить как лечение исследуемым лекарственным препаратом, так лечение другим препаратом или плацебо. Проведённые исследования показали, что часто родители детей, участвующих в клинических исследованиях, недооценивают рандомизацию Massimo L. M., Wiley T. J. Randomization, informed consent and physicians' communication skills in pediatric oncology: a delicate balance //Bulletin du cancer. - 2005. - Т. 92. - №. 12. - P. 10067-10069; Barfield R. C., Church C. Informed consent in pediatric clinical trials //Current opinion in pediatrics. - 2005. - Т. 17. - №. 1. - P. 20-24. Ballard H. O. et al. Parents' understanding and recall of informed consent information for neonatal research //Irb. - 2011. - Т. 33. - №. 3. - P. 12-19.. Вард ФР. говорит, что причина терапевтического заблуждения родителей кроется в форме восприятия родителями клинического исследования. Для родителей информация о клиническом исследовании - это своеобразный хаос, чтобы привести его в определённый порядок и почувствовать некоторый контроль над ситуацией, они переосмысляют условия клинического исследования, завышая его полезность для здоровья их детей Ward F. R. Chaos, vulnerability and control: parental beliefs about neonatal clinical trials //Journal of Perinatology. - 2009. - Т. 29. - №. 2. - P. 156.. В такой ситуации родители не понимают принцип «clinical equipoise», следовательно, их согласие на участие ребёнка в клиническом исследовании не может быть действительно информированным. Далее в работе мы более детально рассмотрим проблемные аспекты информированного согласия и соотношения риска/пользы в педиатрических клинических исследованиях.
Анализ планирования клинического исследования позволяет понять техническое содержание клинического исследования. План педиатрического клинического исследования должен учитывать особенности детей, в частности, их возраст. «Clinical equipoise» - важная составляющая клинического исследования, необходимо обеспечить её максимальное понимание родителями и, при возможности, несовершеннолетними.
§2.2 Техническая функция этического комитета и совета по этике
Этические комитеты и советы по этике играют важную роль в обеспечении защиты пациентов и введения в оборот эффективных и безопасных лекарственных средств. Они выполняют функцию фильтра, не допуская проведение клинических исследований, противоречащих правовым и этическим нормам.
Рассмотрим технические аспекты процесса одобрения этическим комитетом проведения клинического исследования. Разрешение на проведение клинического исследования выдаёт Министерство здравоохранения Российской Федерации, основываясь на результатах экспертизы документов, проводимой экспертным советом организации/независимым этическим комитетом (ЭСО/НЭК) и этической экспертизы, проводимой этическим советом Приказ Минздрава России от 01.04.2016 N 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» (Зарегистрировано в Минюсте России 23.08.2016 N 43357). П. 5. // СПС КонсультантПлюс.. Согласно Национальному стандарту Российской Федерации о надлежащей клинической практике (далее Стандарт) Следует отметить, что, согласно п. 1 Приказа Росстандарта от 23.11.2012 N 1146-ст «Об утверждении национального стандарта», национальные стандарты не имеют обязательной силы., до предоставления документов в с целью получения разрешения на проведение клинического исследования спонсором должен быть заключён договор с исследователем (медицинской организацией), который включается в протокол или прилагается в качестве самостоятельного документа. Помимо протокола клинического исследования и поправок к нему в ЭСО/НЭК должны быть предоставлены: письменная форма информированного согласия и ее последующие редакции, предлагаемые исследователем для использования в исследовании; описание действий, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании; письменные материалы, которые будут предоставлены субъектам; брошюра исследователя; известная информация, касающаяся безопасности; информация о выплатах и компенсациях субъектам исследования; текущая версия научной биографии исследователя и/или другие материалы, подтверждающие его квалификацию; любые другие документы, которые могут потребоваться ЭСО/НЭК для выполнения его обязанностей. На основе анализа представленной информации ЭСО/НЭК принимает решение об утверждении (одобрении) проведения клинического исследования, либо решение, в котором требует внести изменения, необходимые для получения утверждения (одобрения), либо решение, содержащее отрицательное заключение, либо решение об отмене (приостановлении) данных ранее утверждения (одобрения).
Согласно Федеральному закону от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 28.12.2017) «Об обращении лекарственных средств» (далее ФЗ «Об обращении лекарственных средств»), этическую экспертизу представленных в ЭСО/НЭК документации проводит этический совет Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 28.12.2017) «Об обращении лекарственных средств». Ст. 39.1. // СПС КонсультантПлюс.. Разумеется, он обладает специальными знаниями, однако полагаем, этих знаний недостаточно, чтобы правильно оценить все аспекты участия детей в клинических исследованиях. Считаем необходимым заимствовать опыт Европейского Союза и учредить педиатрические комитеты Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 N L 378, 27.12.2006. P. 8.. В Европейском Союзе педиатрический комитет представляет собой научный комитет Европейского Агентства по лекарственным средствам; он ответственен за деятельность, связанную с лекарственными средствами, применяемыми для лечения детей, и за поддержку разработки таких лекарств в Европейском Союзе путем предоставления научной экспертизы и определения потребностей в педиатрии European Medicines Agency. Science medicines health. Official site [Electronic resource.]. - Available at: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000265.jsp (Accessed: 28.02.2018).. Основной объект его этической экспертизы - план педиатрического исследования. Соответственно, Педиатрический комитет оценивает в целом весь процесс проведения клинического исследования в области педиатрии, учитывает важные и специфические моменты, связанные, как с болезнью, на лечение или предотвращение которой направлен исследуемый препарат, так и с возрастом детей.
Учреждение подобных педиатрических комитетов в Российской Федерации способствовало бы решению двух задач. Во-первых, это сделало бы саму этическую экспертизу клинических исследований в области педиатрии более профессиональной, а значит, увеличило бы качество проводимых педиатрических клинических исследований. Во-вторых, благодаря этому, наладился бы процесс проведения клинических исследований в нужном объёме по необходимым препаратам, отвечающим потребностям в педиатрии.
Проанализированная техническая роль ЭСО/НЭК и советов по этике позволяет проследить, как именно происходит одобрения проведения педиатрического клинического исследования. Факт участия детей в клиническом исследовании напрямую влияет на процесс оценивания допустимости данного клинического исследования, однако в настоящее время это не отражено в нормативно-правовых актах Российской Федерации. В связи с этим необходимо учредить педиатрические комитеты, специализирующиеся на оценке исключительно педиатрических клинических исследований.
§2.3 QA/QС - Обеспечение качества и контроль качества в клинических исследованиях
Обеспечение качества и контроль качества являются важными аспектами в проведении клинических исследований. Они тесно взаимосвязаны друг с другом: обеспечение качества выполняет превентивную функцию, а контроль качества проверяющую, контролирующую функцию. Нормы об обеспечении качества и контроля качества разработаны ICH (International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use. Good Clinical Practice, далее ICH GCP), и имплементированы в российское законодательство Приказ Минздрава России от 01.04.2016 N 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики» (Зарегистрировано в Минюсте России 15.08.2016 N 43232). // СПС КонсультантПлюс..
На обеспечение качества направлен мониторинг клинического исследования. Проведение надлежащего мониторинга - обязанность спонсора Там же. П. 5.1.1., п. 5.18.13.. Мониторинг осуществляется мониторами, назначаемыми спонсором, на основе составленного плана мониторинга. Монитор - необходимая фигура в обеспечении качества клинического исследования и проведения клинического исследования в целом. Он является связующим звеном между спонсором и исследователем. Кроме этого, в реальности, особенно в России, монитор контактирует с разными участниками клинического исследования и нередко выступает в роли менеджера проекта И. С. Фирсов, О. И. Мохов. Мониторинг клинического исследования. // Качественная клиническая практика 2/2002..
Мониторинг проводится не только непосредственно во время клинического исследования, но и до, и после него. Огромное значение имеет подготовительная работа монитора к проведению клинического исследования, в частности, это касается выбора медицинской организации, в которой будет проводиться клиническое исследование. От этого может напрямую зависеть успех всего клинического исследования. В педиатрических клинических исследованиях выбор медицинской организации играет особенно важную роль. Исследователю, не работавшему с детьми, сложно правильно донести до них информацию, работать с ними. Из-за этого может пострадать не только коммерческая сторона - выпуск лекарственного препарата на рынок, но прежде всего (и это главное), может пострадать ребёнок. В связи с этим считаем необходимым ограничить свободу выбора монитора медицинской организации для проведения клинического исследования, установив, что это должен быть специальный педиатрический центр.
Также следует учитывать, что мониторинг проведения клинического исследования осуществляется не только спонсором, но и Росздравнадзором в рамках фармаконадзора Приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 N 1071 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора» (Зарегистрировано в Минюсте России 20.03.2017 N 46039). // СПС КонсультантПлюс.. Так, юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований в Российской Федерации, либо другие уполномоченные юридические лица должны периодически предоставлять в Росздравнадзор отчёты по безопасности разрабатываемого (исследуемого) лекарственного препарата Там же. П. 5., пп. 3.. При этом, следует отметить, что законодатель не выделяет особенностей мониторинга клинических исследований в области педиатрии.