В нормах США также предусматривается возможность привлечения ребёнка к участию в нетерапевтическом клиническом исследовании, в случаях, если риск превышает минимальный 45 C.F.R. § 46.406(c) (2005).. Это допускается при соблюдении следующих условий: риск лишь незначительно увеличен по сравнению с минимальным; процедуры, предусмотренные в клиническом исследовании, разумно соизмеримы с существующими или ожидаемыми медицинскими, психологическими, образовательными или социальными ситуациями; данные процедуры дадут обобщённые знания о расстройстве или состоянии испытуемых, которые имеют жизненно важное значение для понимания или лечения состояния/болезни испытуемых; принимаются надлежащие меры для получения согласия детей и разрешения их родителей или опекунов. На допустимость невысокого, но выше минимального риска в нетерапевтических исследованиях с участием несовершеннолетних обращают внимание и представители доктрины, подчёркивая, что в таком случае получаемая в ходе исследования информация должна иметь большое значение для участников клинического исследования PieterJ .J. Sauer Researcihn children. A repod of the EthicsW orking Groupo f the GES. // Eur J Pediatr. - 2002. 161:l -5.. С точки зрения позиции, отражённой в российских нормативно-правовых актах, такой риск для детей в клинических исследованиях не допустим. Однако считаем данную точку зрения слишком предвзятой, в условиях, описанных американским законодателем, риск больше минимального вполне приемлем.
Говоря о риске в клинических исследованиях с участием детей, необходимо обратить внимание на нормы, закреплённые в руководстве ICH, а именно, на принципы минимизации риска и минимизации стресса в педиатрических клинических исследованиях ICH E11 Note for Guidance on the Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population (CPMP/ICH/2711/99). 2.6.4. , 2.6.5. Available at: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/271199EN.pdf P/ . Минимизация риска должна обеспечиваться с одной стороны, максимальными превентивными мерами, с другой стороны, созданием механизма, который позволит в любой момент прервать исследование в случае непредвиденной опасности для жизни и здоровья пациентов. Для минимизация стресса руководство акцентирует внимание на необходимости учёта особенностей несовершеннолетних - исследователь и персонал должны обладать опытом в работе с детьми, обстановка должна быть комфортной, а также должны быть сведены к минимуму повторяющиеся инвазивные процедуры. Кроме этого, при возможности, не следует разделять ребёнка и родителей, отрывать ребёнка от привычной среды и видов деятельности He N. Ethical considerations for clinical trials on medicinal products conducted with the paediatric population //European Journal of Health Law. - 2008. - Т. 15. - P. 223-250.
Полагаем, что данные правила необходимо внедрить и в российские нормативные акты. Клиническое исследование даже с минимальным риском, как правило, вызывает дискомфорт или стресс у ребёнка. В связи с этим, мы считаем полезным привлечение психолога. Он должен присутствовать на протяжении всего процесса клинического исследования, обеспечивая наиболее комфортную эмоциональную обстановку для ребёнка.
Психологические аспекты играют важную роль в обеспечении качества проведения педиатрических клинических исследований. Рассмотрим один из таких аспектов. Одна из возможных причин стресса у ребёнка - страх ожидания боли. Его следует минимизировать. Для этого перед проведением любой процедуры или исследования нужно дать ребенку соответствующее его возрасту правдивое, не пугающее объяснение. В случае необходимости процедур, вызывающих чувство неловкости или стыда, следует предварительно объяснить ребенку важность их выполнения, тем самым уменьшив угрозу эмоциональной боли He N. Ethical considerations for clinical trials on medicinal products conducted with the paediatric population //European Journal of Health Law. - 2008. - Т. 15. - P. 223-250..
В клинических исследованиях с участием детей (как в прочем, и во всех клинических исследованиях) особенно важен принцип индивидуализации. Уровень риска в отношении одних и тех же процедур/препаратов не одинаков для всех детей. Так, ребёнок, имеющий хроническое заболевание, быстро привыкает к разным врачебным вмешательствам, поэтому в подобных исследовательских процедурах он подвергается меньшему риску, чем ребёнок без опыта болезни. С другой стороны, например, для ребёнка, страдающего гемофилией сдача крови даже в маленьком объёме создает большой риск Незнанов Н. Г., Никитин Е. Н., Мирошенков П. В. Биомедицинские исследования в педиатрии // Качественная клиническая практика. -- 2002. С. 2..
Кроме этого, следует отдельно сказать об участии новорождённых и младенцев в клинических исследованиях. В отличие от детей и подростков, они не могут выразить своё согласие или несогласие участвовать в клиническом исследовании. В связи с этим, считаем, что к допустимости их включения в клиническое исследование следует подходить более строго. По общему правилу должен допускаться только минимальный риск при наличии прямой пользы от участия в клиническом исследовании, риск больше минимального должен быть разрешён только в исключительных случаях, когда его оправдывает польза для ребёнка от участия в клиническом исследовании. Участие в нетерапевтических клинических исследованиях новорождённых и младенцев с этической стороны наиболее спорно. Считаем, что их проведение допустимо, однако они должны проводиться при повышенном контроле со стороны ЭСО/НЭК и только при крайне минимальном риске для ребёнка.
Участие несовершеннолетнего в клиническом исследовании сопровождается рядом правовых и биоэтических вопросов о соотношении риска/пользы. В настоящем исследовании мы пришли к следующим выводам: во-первых, оценивая риск участия несовершеннолетнего в клиническом исследовании, нужно руководствоваться принципом индивидуализации; во-вторых, необходимо сделать более строгим допуск новорождённых и младенцев к участию в клиническом исследовании по сравнению с участием других возрастных групп несовершеннолетних; в-третьих, необходимо нормативно закрепить допустимость описанных выше уровней риска при терапевтических и нетерапевтических; в-четвёртых, нужно закрепить принципы минимизации риска и минимизации стресса в педиатрических клинических исследованиях.
§5.4 Вопрос об условиях применения плацебо в педиатрических клинических исследованиях
Плацебо-контролируемые исследования препарата играют важную роль в проверке и подтверждении эффективности исследуемого препарата. Плацебо - это вещество или «лечение» без активного терапевтического эффекта Oxford University Press. Retrieved 21 January 2017.. Следует сказать, что плацебо не то же самое, что отсутствие лечения. В отличие от неприменения плацебо или какого-либо препарата, плацебо имеет психологическое воздействие, которое иногда сравнимо с эффективностью лекарственного препарата. Таким образом, плацебо-контролируемые исследования позволяют выявить «чистое» действие исследуемого препарата, без примесей психологических аспектов.
Вместе с тем применимость плацебо является одним из ключевых биоэтических вопросов, возникающих при проведении клинических исследований, особенно исследований с участием не полностью дееспособных лиц, в частности, несовершеннолетних. Основы допустимости применения плацебо закреплены в международных нормативных актах. В Хельсинкской декларация Всемирной медицинской ассоциации, указываются две ситуации, в которых использование плацебо в клинических исследованиях (без указания на педиатрическую группу) допустимо: в случае отсутствия проверенного метода вмешательства и когда в силу убедительных и научно-обоснованных методологических причин использование любого вмешательства, менее эффективного, чем лучшее из уже проверенных, а также использование плацебо либо отсутствия вмешательства необходимы для оценки эффективности либо безопасности исследуемого вмешательства «Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации. Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта» (Принята в г. Хельсинки в июне 1964 года на 18-ой Генеральной Ассамблее ВМА) (с изм. и доп. от октября 2013 года). П. 33. // СПС КонсультантПлюс.. Считаем, что в клинических исследованиях с участием детей второе условие не должно быть применимо, иначе ребёнок будет подвергаться неоправданному риску. Не следует забывать, что плацебо - это лишь пустая оболочка без активного содержания. Дети, получающие плацебо, и дети, получающие препарат с активным элементом, находятся в неравных условиях. На всех действует психологический аспект - возможное принятие исследуемого препарата, однако одна группа его действительно принимает, а другая нет. Риск негативных последствий для здоровья существует. Считаем, что применение плацебо недопустимо при исследовании препаратов для лечения тяжёлых заболеваний, например, астмы. Так, исследование Чикагского университета и Национальных институтов здравоохранения США показало, что дети, болеющие астмой и получающие в ходе участия в клинических исследованиях плацебо или терапию, не соответствующую стандарту, более чем в два раза чаще страдали от обострения астмы (по сравнению с детьми, которые получали соответствующее лечение) и, как следствие, были вынуждены отказаться от продолжения участия в клиническом исследовании University Of Chicago Medical Center. «Placebo-controlled Clinical Trials Put Children With Asthma At Risk.» ScienceDaily. ScienceDaily, 5 January 2004. [Electronic resource.]. - Available at: www.sciencedaily.com/releases/2004/01/040105065202.htm (Accessed: 24.03.2018)..
Расширив понимание первого случая допустимости применения плацебо, предусмотренного в Хельсинской декларации и отталкиваясь от Руководства ЕС, можно установить следующие условия, при которых допустимо применение плацебо в педиатрических исследованиях: во-первых, если нет общепринятой терапии данного заболевания и исследуемый препарат является первым, который может модифицировать течение болезни; во-вторых, если общепринятая терапия неэффективна или её эффективность под сомнением; в-третьих, в том случае, когда общепринятая терапия часто сопровождается негативными побочными эффектами и риск их наступления может значительно превысить предполагаемую пользу; в-четвёртых, когда течение заболевания характеризуется частыми, внезапными обострениями и ремиссиями, а эффективность какой-либо терапии не доказана He N. Ethical considerations for clinical trials on medicinal products conducted with the paediatric population //European Journal of Health Law. - 2008. - Т. 15. - P. 223-250. P. 9.2.1.. В указанных ситуациях применение плацебо этически оправданно, так как оно хоть и не идентично с приёмом исследуемого препарата, но относительно сравнимо с ним. В частности, проведённые исследования показали, что несовершеннолетние больше взрослых восприимчивы к плацебо Bridge J. A. et al. Placebo response in randomized controlled trials of antidepressants for pediatric major depressive disorder //American Journal of Psychiatry. - 2009. - Т. 166. - №. 1. - P. 42-49. Lewis D. W., Winner P., Wasiewski W. The placebo responder rate in children and adolescents //Headache: The Journal of Head and Face Pain. - 2005. - Т. 45. - №. 3. - P. 232-239. Rothner A. D. et al. Zolmitriptan oral tablet in migraine treatment: high placebo responses in adolescents //Headache: The Journal of Head and Face Pain. - 2006. - Т. 46. - №. 1. - P. 101-109.; Ottenbacher KJ, Cooper MM. Drug treatment of hyperactivity in children. Dev Med Child Neurol. - 1983. T. 25. - P. 358-366; Buck M. The placebo response in pediatric clinical trials //Pediatr Pharmacol. - 2012. - Т. 18. - №. 3.. Таким образом, несовершеннолетние в таких ситуациях могут вылечиться только благодаря психологическому эффекту от применения плацебо, кроме этого восприимчивость к плацебо может говорить о возможности использования плацебо вместо повышенной дозы того или иного препарата. Тем не менее, не стоит недооценивать риски - как было сказано ранее, дети, принимающие плацебо, и дети, принимающие препарат с активным элементом, находятся на разных чашах весов.
Условия применение плацебо в педиатрических клинических исследованиях с биоэтической точки зрения не могут быть идентичными условиям применения плацебо в клинических исследованиях с участием полностью дееспособных лиц. Несовершеннолетние нуждаются в особой защите. В связи с этим, нужно установить в Стандарте пределы возможного применения плацебо в педиатрических клинических исследованиях. За основу необходимо взять первый описанный случай применения плацебо в п. 33 Хельсинской декларации и положения п. 9.2.1. Руководства Европейского союза.
§5.5 Вопрос о вознаграждении за участие несовершеннолетнего в клиническом исследовании
Все выплаты за участие в клиническом исследовании можно разделить на четыре вида: два вида компенсационных выплат - «reimbursement payments» (возмещение прямых затрат, например, оплата проезда, жилья), и «compensation payments», (возмещение непрямых затрат, например, плата за потраченное время, приложенные усилия); «appreciation payments» (благодарственные выплаты, они выплачиваются только по окончании клинического исследования как благодарность за участие, вклад в социальное благо), «incentive payments» (стимулирующие выплаты, они направлены на привлечение к участию в клиническом исследовании) Wendler D. et al. The ethics of paying for children's participation in research //The Journal of pediatrics. - 2002. - Т. 141. - №. 2. - P. 166.. Мы считаем предоставление платы за участие в клинических исследованиях разумной, если она включает только два вида компенсационных расходов. Данные выплаты не могут провоцировать биоэтические вопросы, напротив, возмещение затраченных расходов характеризует педиатрическое клиническое исследование только положительным образом. Стимулирующие выплаты мы оцениваем как неприемлемые. Благодарственные носят не такую негативную окраску, однако их возможное получение по окончании клинического исследования также может стать лишним и вредным стимулом участвовать в клиническом исследовании, более того, это может стать причиной продолжения участия в клиническом исследовании в случае, когда пациент при отсутствии данных выплат прервал бы его.
Обратимся к международному законодательству. В странах Европейского союза действует запрет на предоставление вознаграждения за участие несовершеннолетнего в клиническом исследовании (за исключением компенсационных выплат) Regulation (EU) No 536/2014 of the European Parliament and of the council of 16 April 2014
on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC L 158/32 EN Official Journal of the European Union 27.5.2014. Art. 32. P.1. d.. В правилах ICH также оговариваются этические аспекты и пределы вознаграждения ICH E11 Note for Guidance on the Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population (CPMP/ICH/2711/99). [Electronic resource.]. - Available at: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/271199EN.pdf. P. 2.3.1., 2.3.2., 2.3.3. (Accessed: 29.04.2018).. Так, указывается, что включение детей в клиническое исследование должно быть освобождено от нежелательных стимулов, все возмещения должны отвечать аспектам проведения клинического исследования и предварительно оцениваться этическим комитетом. Таким образом, в правилах подчёркивается, что выплата вознаграждения сверх разумной нормы является этически неприемлемой, предполагает вероятность включения ребёнка в клиническое исследование, в том числе, по причине финансового стимула.