Курс лечения ЦСА продолжается 18-24 месяца и более у больных рефрактерной апластической анемией.
Поддерживающее лечение
Адекватная и интенсивная заместительная терапия компонентами крови: при глубокой анемии - эритроцитарная масса, отмытые эритроциты, при выраженном геморагическом синдроме - тромбоконцентрант, полученный от одного донора, свежезамороженная плазма, а также дицинон. При трансфузионной реакции - эритроциты подбирают по непрямой пробе Кумбса;
Лечение и профилактика инфекционных осложнений антибиотиками широкого спектра действия (ампициллин, цефалоспорины, аминогликозиды, фторхинолоны, карбапенемы и др.) в сочетании с противогрибковыми препаратами (дифлюкан, низорал и др.);
Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон, триамцинолон и др.) применяются только во время курса лечения АЛГ/АТГ с целью профилактики развития сывороточной болезни. С этой же целью используются антигистаминные препараты (димедрол, пипольфен, супрастин и др.);
Плазмаферез - в тяжелых случаях сывороточной болезни, а также для купирования геморрагического синдрома при рефрактерности к трансфузиям донорских тромбоцитов.
Показания к трансплантации КМ
Наиболее частыми показаниями к ТКМ/ТСКК являются онкогематологические и гематологические заболевания (лейкозы, злокачественные лимфомы, апластическая анемия, врожденные иммунодефициты и нарушения метаболизма).
Чаше всего ТКМ или ТСКК проводится во время полной ремиссии (ПР), частичной ремиссии (ЧР) или при рецидиве опухоли, чувствительном к химиотерапии. При первичной резистентности к цитостатической терапии результаты ТКМ резко ухудшаются, поэтому в этих случаях операция выполняется относительно редко.
При некоторых заболеваниях трансплантация является методом выбора (тяжелые формы апластической анемии, гемоглобинопатии, врожденных иммунодефицитов и нарушений метаболизма). В ряде случаев ТКМ/ТСКК проводится при солидных опухолях и аутоиммунных заболеваниях. Данная методика имеет возрастные ограничения: АутоТКМ/ТСКК может быть выполнена у лиц моложе 65 лет, АллоТКМ от HLA-идентичного родственника - моложе 55 лет, неродственная АллоТКМ - моложе 50 лет.
Проведение трансплантации противопоказано при:
1) нарушении функции внутренних органов (почек, печени, легких, сердечно-сосудистой системы);
2) активной инфекции;
3) плохом общесоматическом статусе (индекс ВОЗ > I)
4) резистентном к химиотерапии рецидиве солидной опухоли или
онкогематологического заболевания;
5) рефрактерности к трансфузиям тромбоцитов.
Профилактика
Профилактика гипо- и апластических анемий сводится к соблюдению строгих мер защиты на производствах и в профессиях, связанных с воздействием на организм вредных факторов (рентгеновы лучи, бензол и др.). Рабочие промышленных предприятий, где имеются определенные профессиональные вредности, влияющие на гемопоэз (красители, пары ртути, бензин, бензол и т. п.), нуждаются в систематическом гематологическом контроле не менее 2 раз в год. Необходимо ограничить бесконтрольное употребление медикаментов, обладающих цитопеническим действием.
41. Гемобластозы. Определение. Общее понятие об острых и хронических лейкозах. Этиология (факторы онкогенеза). Патогенез (клоновая теория, роль апоптоза в онкогенезе). Законы опухолевой прогрессии.
Гемобластозы - гетерогенная группа опухолей, возникших из кроветворных клеток. Они делятся на лейкозы, представляющие собой внутрикостномозговые разрастания опухолевых клеток, и на опухоли внекостномозгового происхождения (гематосаркомы, лимфоцитомы).
Острые лейкозы (ОЛ) - злокачественные опухоли крови костномозгового происхождения, возникающие в результате соматической мутации на уровне клеток-предшественников гемопоэза, характеризующиеся утратой способности опухолевых клеток к дифференцировке, наличием признаков опухолевой прогрессии и раннего системного метастазирования в кроветворные и некроветворные органы.
Патоморфологическим субстратом ОЛ являются молодые лейкозные (бластные) клетки, соответствующие родоначальным элементам одного из ростков кроветворения.
Хронические лейкозы (ХЛ) - дифференцирующиеся опухоли системы крови, основной субстрат которых составляют морфологически зрелые и созревающие клетки различных линий дифференцировки
Этиология
Факторы онкогенеза:
Ионизирующая радиация (доза и мощность облучения);
Химические мутагены:
- цитостатики (мустарген, циклофосфан, лейкеран, мелфалан, азатиоприн, метотрексат, 6-меркаптопурин, этопозид, миелосан и др.);
- органические растворители (бензол);
- канцерогены загрязненной внешней среды;
Вирусная инфекция (вирус Эпштейна-Барр, вирус Т -клеточной лимфомы человека -HTLV-1
Наследственность:
наследственные болезни с хромосомными аномалиями (синдромы Дауна, Клайнфельтера, Фанкони, Шерешевского-Тернера) и дефектами иммунитета: атаксия-телеангиоэктазия (болезнь Луи-Барр), синдром Вискотта-Олдрича, болезнь Братона (агаммаглобулинемия);
наследственная нейтропения;
этнические особенности (высока заболеваемость ХЛЛ среди евреев и литовцев, низка среди китайцев, японцев и лиц тюркской этнической группы).
Наследуются не сами лейкозы, а генетические дефекты тех клеток, из которых развивается опухоль.
Патогенез
Гемобластозы имеют клоновое происхождение: являются потомством одной первоначально мутировавшей клетки.
Доказательства клоновой природы опухолевой пролиферации:
Однородность опухолевых клеток по белковому синтезу при парапротеинемических гемобластозах (миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема);
Исследования П. Фиалковым типов фермента Г-6-ФД в клетках крови и фибробластах костного мозга и кожи у мулаток, больных хроническими миелопролиферативными опухолями и гетерозиготных по указанному ферменту
Кариотип опухолевых клеток обнаруживает у одного и того же больного идентичные хромосомные изменения: анеуплоидный и (или) псевдодиплоидный (структурные перестройки по типу транслокаций, делеций, инверсий и др.) наборы хромосом. Например, выявление специфического маркера - филадельфийской хромосомы - 22q
[t (9;22)(q34;q11)] в клетках крови больных ХМЛ;
[t (15;17)(q22;q21)] при ОПЛ (М3-ОМЛ);
[t (8;21)(q22;q22)] при М2-ОМЛ.
Ключевую роль в возникновении и развитии лейкозов играют хромосомные перестройки клеток, лежащие в основе изменений функций генов, продукты которых (белки) в норме осуществляют регулирование пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток
Характерные для гемобластозов хромосомные аномалии - транслокации - ведут к образованию химерных генов (например, bcr/abl при ХМЛ, PML/RAR-альфа при ОПЛ или RUNXI/RUNXITI при ОМЛ) и/или активации протоонкогенов (продукции активных онкопротеинов).
Эти функционально измененные гены могут кодировать ростовые факторы, рецепторы ростовых факторов, сигнальные молекулы, протеинкиназы, транскрипционные факторы, нарушая жизненно важные процессы в клетке и способствуя формированию опухоли.
Хромосомные делеции сопровождаются инактивацией генов-супрессоров опухолевого роста (в частности, ген Р53).
Срыв механизма апоптоза в онкогенезе
Блокада клеточной гибели и придание мутировавшим клеткам «бессмертия» (например, повышение активности гена bcl-2 в центрофолликулярной лимфоме с t(14;18), активация гена abl в химерном гене bcr-abl при хроническом миелолейкозезе с t(9;22).
Нарастание степени злокачественности опухоли за счет появления мутантного по гену Р53 субклона, не чувствительного к противоопухолевой терапии;
Законы опухолевой прогрессии
Гемобластозы проходят 2 стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую (злокачественную);
Угнетение нормальных ростков кроветворения;
Закономерна смена дифференцированных клеток, составляющих опухоль, при хронических лейкозах и лимфомах бластными клетками, определяющими развитие либо бластного (острого) лейкоза, либо лимфосаркомы;
Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая или плазматическая опухоль может потерять способность к секреции, что сопровождается качественными изменениями поведения опухоли и обычно ее бластной трансформацией;
Опухолевые клетки, прежде всего бласты, могут терять ферментную специфичность цитоплазматических включений и становиться морфологически и цитохимически неидентифицируемыми;
Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток претерпевают скачкообразные или постепенные изменения от круглой к неправильной и большей по площади;
Все внекостномозговые гемобластозы способны лейкемизироваться, то есть метастазировать в костный мозг;
Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отражают появление нового, адаптированного к данной ткани субклона;
Появление резистентности опухоли к ранее эффективному цитостатическому лечению означает качественно новый этап ее развития.
42. Хронический миелолейкоз. Классификация. Этиология. Патогенез. Основные клинические синдромы. Клиническая картина с учетом стадии заболевания. Осложнения
Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) - ГРУППА КЛОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ОПУХОЛЕЙ СИСТЕМЫ КРОВИ) - ХРОНИЧЕСКИХ ЛЕЙКОЗОВ, ВОЗНИКАЮЩИХ НА УРОВНЕ РАННИХ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ МИЕЛОПОЭЗА (СТВОЛОВОЙ КРОВЕТВОРНОЙ КЛЕТКИ), ВСЕ ПОТОМСТВО КОТОРЫХ (ГРАНУЛОЦИТЫ, МОНОЦИТЫ, ЭРИТРОКАРИОЦИТЫ, МЕГАКАРИОЦИТЫ) ПРИНАДЛЕЖАТ ОПУХОЛЕВОМУ КЛОНУ;
БЕЗГРАНИЧНАЯ ОПУХОЛЕВАЯ ПРОЛИФЕРАЦИЯ ПРИ ЭТИХ ЛЕЙКОЗАХ ПРОИСХОДИТ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО В ПРЕДЕЛАХ КАКОГО - НИБУДЬ ОДНОГО ИЛИ БОЛЕЕ РОСТКОВ МИЕЛОПОЭЗА В КОСТНОМ МОЗГЕ С ПРИЗНАКАМИ СОХРАННОЙ ТЕРМИНАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ И СОПРОВОЖДАЕТСЯ ИЗМЕНЕНИЕМ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ.
ХМЛ возникает из ранних клеток - предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм
Клеточный субстрат лейкоза представляют преимущественно гранулоциты, в основном нейтрофилы
Редко наблюдается повышенная продукция мегакариоцитов и тромбоцитов
Патогенез
У всех больных ХМЛ в опухолевых клетках обнаружена филадельфийская хромосома (Ph-хромосома, 22q-) - генетический маркер данной опухоли
Филадельфийская хромосома открыта в г. Филадельфия (США) в 1960г. [Nowell P. C. & Hungerford D. A.], за что была присуждена Нобелевская премия
Ph-хромосома образуется в результате несбалансированной транслокации t(9;22)(q34;q11). Обычно при этом, кроме филадельфийской (22q-), образуется и другая маркерная хромосома - 9q+.
Разрыв в хромосоме 9 проходит через ген ABL, а в хромосоме 22 - через ген BCR на участке М- BCR. В результате слияния фрагментов этих генов образуется химерный ген BCR /ABL, расположенный на Ph-хромосоме
Ген BCR /ABL кодирует белок с мол. массой 210 кДа (P 210), обладающий более высокой тирозинкиназной активностью, чем продукт нормального протоонкогена ABL (P 145)
Активированный ген ABL (в гене BCR /ABL) усиливает пролиферацию миелоидных клеток. Кроме этого, ген ABL ингибирует апоптоз опухолевых клеток, повышает время их жизни, наделяя свойством «бессмертия» и приводит к существенному увеличению массы опухолевых клеток в организме
В терминальной стадии ХМЛ наблюдается появление клонов клеток с дополнительными, кроме Ph- хромосомы, изменениями кариотипа. Характерными являются гипердиплоидные клоны клеток со второй Ph- хромосомой - +Ph, +8 и/или i(17q)
Промиелоцитарный бластный криз сопровождается появлением в клетках t(15;17)(q22;q21), монобластный криз - с инверсией хромосомы 16 - inv(16), мегакариобластный криз - с инверсией хромосомы 3 - inv(3)(q21;q26), лимфобластный криз - с моносомией хромосомы 7 - -7.
Стадии ХМЛ
Хроническая (начальная) стадия - доброкачественная, моноклоновая. Выявляется у 80% впевые выявленных больных.
Стадия акселерации - (промежуточная, переходная).
У 8-10% первичных больных
Терминальная стадия бластной трансформации (бластный криз) - злокачественная, поликлоновая.
Дебют ХМЛ у 1-2% больных.
Основные синдромы
спленомегалия, гепатомегалия, синдром лейкозной интоксикации;
КЛИНИКА
хроническая стадия
астенический синдром (слабость, утомляемость, потливость, похудение) обусловлен повышенным клеточным распадом
умеренная спленомегалия, реже - гепатомегалия, вследствие миелоидной метаплазии селезенки и печени
кровь: нейтрофильный лейкоцитоз до 200-300х109/л со сдвигом до миелоцитов и единичных промиелоцитов, редко до единичных бластов (менее 15%) без признаков атипизма. Характерна «эозинофильно-базофильная» ассоциация. Красная кровь и содержание тромбоцитов существенно не меняется. В 20-30% случаев наблюдается тромбоцитоз до 1000-2000х109/л.
В нейтрофилах снижена активность щелочной фосфатазы.
Костный мозг: мазок богат клеточными элементами, преобладают гранулоциты, соотношение лейко/эритро - 10-20:1(в норме - 3-4:1). Количество бластных клеток менее 15%.