При высоком тромбоцитозе в крови - повышено количество мегакариоцитов
В трепанате костного мозга - почти полное вытеснение жира клетками гранулоцитарного ряда
Стадия акселерации
15-29% бластных клеток в крови и костном мозге;
сумма бластов и промиелоцитов равно или больше 30% (при этом бластов <30%);
Количество базофилов в крови равно или больше 20%;
Тромбоцитопения <100х109/л), не связанная с терапией.
клинически снижение эффективности лечения;
рост лейкоцитоза в крови;
увеличение в лейкоцитарной формуле крови миелоцитов и промиелоцитов («миелоцитарно-промиелоцитарная деформация»);
В костном мозге Ph-позитивные клетки с дополнительными хромосомными изменениями
Терминальная стадия
Меняется вся клиническая и гематологическая картина болезни, болезнь приобретает новое качество
Усиливаются признаки лейкозной интоксикации: потливость, лихорадка, оссалгии, анорексия, кахексия
Быстрый рост селезенки, появление в ней инфарктов
Увеличение печени, если она ранее не была изменена
Увеличение лимфоузлов
Появление лейкемидов в коже, представленных бластами или реже - более зрелыми (промиелоциты, миелоциты, вплоть до сегментоядерных) гранулоцитами
Появление очагов саркомного роста в различных органах, в том числе, костной ткани
-Периферическая кровь: анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, в ряде случаев - лейкопения. В крови увеличено число миелоцитов, промиелоцитов, появляются бласты, количество которых постепенно нарастает, а зрелых гранулоцитов уменьшается. Может быть базофилия или моноцитоз. Появляются осколки ядер мегакариоцитов и нормобласты
-Костный мозг: бластный криз, бласты атипичные, с широкой цитоплазмой, с неправильными контурами ядра и цитоплазмы. Бластный криз может быть миелобластным, или лимфобластным, или монобластным, или эритробластным, или мегакариобластным , или недифференцированным
Осложнения
Хронический миелогенный лейкоз приводит к развитию множества осложнений, например:
Выраженная слабость. Если пораженные лейкоциты угнетают образование эритроцитов, то развивается анемия. Она является причиной слабости, утомляемости, снижения толерантности к физическим нагрузкам. Лечение хронического миелоидного лейкоза также может привести к снижению уровня эритроцитов.
Снижение свертываемости крови и повышенная кровоточивость. Форменные элементы крови, которые называются тромбоцитами, участвуют в процессе свертывания крови, образуя тромбы на месте повреждения сосудистой стенки. При снижении уровня тромбоцитов в крови (тромбоцитопении) легко образуются гематомы (синяки) и снижается свертываемость крови. Это проявляется частыми и/или тяжелыми носовыми кровотечениями, повышенной кровоточивостью десен, образованием точечных кровоизлияний в кожу (петехий).
Боли. Хронический миелоидный лейкоз приводит к появлению болей в костях или суставах. Причиной болей является накопление в костном мозге избытка патологических клеток.
Увеличение селезенки. При хроническом миелоидном лейкозе патологические клетки накапливаются в селезенке, что приводит к ее отеку и увеличению в размерах. Увеличенная селезенка начинает занимать больше места в брюшной полости, что приводит к появлению болей в левом подреберье и ощущению тяжести в животе после приема даже небольших количеств пищи.
Инфекционные осложнения. Лейкоциты помогают организму бороться с инфекцией. Хотя у больных хроническим миелоидным лейкозом наблюдается избыток лейкоцитов, эти клетки патологически изменены и не могут выполнять свои функции и защищать организм от инфекции. Кроме того, лечение хронического миелоидного лейкоза также может приводить к снижению уровня лейкоцитов (нейтропении), что делает организм более подверженным инфекционным заболеваниям.
Смерть. Если хронический миелоидный лейкоз не поддается лечению, он неизбежно приводит к летальному исходу.
43. Хронический миелолейкоз. Диагностика. Лечение. Прогноз. Диспансеризация.
Хронический миелоидный лейкоз - это редко встречающийся вид злокачественного заболевания системы кроветворения. Слово «хронический» означает, что заболевание прогрессирует не так быстро, как острые формы лейкоза. Термин «миелоидный» (ми-е-ло-ид-ный) указывает на тип клеток, которые становятся злокачественными.
Диагностика
Диагноз ХМЛ на современном этапе может основываться только на определении наличия Ph-хромосомы в костном мозге больного и/или гена BCR-ABL в его периферической крови, либо костном мозге
Лечение
Цель лечения - максимальное подавление Ph-позитивного клона, обеспечение длительной выживаемости при хорошем качестве жизни больных.
Гливек (иматинибмезилат, STI-571) - ингибитор BCR-ABL - тирозинкиназы (ИТК первого поколения) - препарат выбора первой линии для лечения ХМЛ: в хронической стадии - 400 мг/сут, в стадии акселерации - 600 мг/сут и в терминальной стадии - 600-800 мг/сут.
Через 6 месяцев лечения ХМЛ в ранней хронической стадии:
Полная гематологическая ремиссия у 91% больных
Полный цитогенетический ответ (отсутствие в костном мозге Ph(+) клеток) у 68% пациентов
Через 12 месяцев - частота полного цитогенетического ответа - 96%
В настоящее время в РФ применяются для терапии ХМЛ более эффективные, чем иматиниб, препараты ИТК второго поколения (ИТК2) - нилотиниб (тасигна), дазатиниб (спрайсел) и бозутиниб (бозулиф).
Основой эффективности лечения является:
Соблюдение принципа непрерывного и постоянного воздействия на опухолевый клон;
Терапия ИТК проводится в непрерывном режиме (ежедневно, длительно, постоянно) в течение всей жизни пациента;
Перерывы в терапии ИТК могут способствовать снижению эффективности терапии и прогрессированию заболевания;
Своевременная оценка ответа на лечение, переключение на максимально эффективную терапию и предупреждение развития резистентности;
Регулярный контроль результатов терапии с помощью цитогенетических и молекулярно-генетических методов -обязательное условие достижения максимального эффекта лечения.
В фазе акселерации (иматиниб):
Гематологическая ремиссия - 44% больных
Полный цитогенетический ответ (Ph(+) клетки>35%) у 20% больных, в том числе с полным цитогенетическим ответом - 14%.
В терминальной стадии (бластный криз) (иматиниб):
Гематологическая ремиссия - 26% больных
Большой цитогенетический ответ у 13,5% больных и полный цитогенетический ответ у 5% пациентов
При неэффективности и непереносимости гливека используют ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы нового поколения (нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб).
Аллогенная трансплантация костного мозга (алло-ТКМ) является методом, позволяющим достигнуть излечения
Показания:
ХМЛ в хронической фазе с высоким риском прогрессии заболевания;
Неэффективность терапии ИТК первой линии;
Продвинутые стадии (акселерации, терминальная) заболевания.
В ранней хронической стадии ХМЛ 5-летняя безрецидивная выживаемость после аллогенной ТКМ составляет 60-70%
В фазе акселерации - 32%
В терминальной - 14%
Метод имеет ограниченное применение:
Только 12-20% пациентов имеют HLA-гистосовместимость донора
Ранняя летальность от осложнений алло-ТКМ - 20-40%, рецидив болезни у 15% пациентов
Другие препараты для лечения ХМЛ:
В хронической стадии:
Интерферон-альфа (5 млнМЕ/м2 ежедневно 6-12 мес.).
Большой цитогенетический ответ у 38% пациентов
Медиана выживаемости 66 месяцев
5 летняя выживаемость у 20-30% пациентов
Гидроксимочевина (гидреа, литалир)
Клинико-гематологическая ремиссия у 70-80% пациентов
Медиана выживаемости 56 месяцев
Миелосан активно применялся до начала 80-х годов 20 века
Клинико-гематологическая ремиссия у 70-80% пациентов
Медиана выживаемости 45 месяцев
В поздней хронической стадии:
Интерферон-альфа+малые дозы цитозара (20 мг/м2)
В фазе акселерации: интерферон-альфа+гидроксимочевина
Безрецидивная 5-летняя выживаемость больных у 30-50%
Терминальная стадия ХМЛ (бластный криз):
Ингибиторы тирозинкиназ 1 (нилотиниб) и 2 поколения (дазатиниб, бозутиниб);
Терапия по программам лечения острых лейкозов:
Схема Хельцера для лечения лимфобластного криза. Вероятность достижения второй хронической стадии ХМЛ - 70%;
Схема 7+3 для лечения нелимфобластных кризов. Вероятность достижения второй хронической стадии ХМЛ - 7-20%;
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от родственного или неродственного донора сразу после достижения второй хронической фазы на фоне ИТК и/или сочетания ИТК с химиотерапией (гидрооксикарбамид).
Прогнозы
Диспансерное наблюдение всем пациентам с ХМЛ диспансерное наблюдение для оценки эффективности терапии, контроля побочных действий и лекарственной токсичности. Диспансерное наблюдение проводится врачомгематологом, а при его отсутствии врачом-онкологом или терапевтом. Динамическое наблюдение необходимо проводить не реже 1 раза в триместр на протяжении первого года терапии и не реже 1 раза в полугодие в последующем периоде терапии.
44. Хронический лимфолейкоз. Классификация. Этиология. Патогенез. Основные клинические синдромы. Клиническая картина с учетом стадии заболевания. Осложнения.
ХЛЛ - доброкачественная опухоль, субстрат которой составляют преимущественно морфологически зрелые малые лимфоциты с примесью пролимфоцитов; У 95-98% больных имеет место В-клеточный фенотип опухолевых лимфоцитов;
ХЛЛ проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением размеров лимфатических узлов, селезенки и печени;
Этиология
Наследственность:
значение наследственности при ХЛЛ подтверждается случаями семейных заболеваний; при этом отмечается не только более молодой возраст при диагностике заболевания у следующего поколения, но и больший процент других первичных опухолей;
Наследуются не сами лейкозы, а генетические дефекты тех клеток, из которых развивается опухоль.
Этнические особенности (высока заболеваемость ХЛЛ среди евреев и литовцев, низка среди китайцев, японцев и лиц тюркской этнической группы).
Наследственные заболевания, сопровождающиеся супрессией, аутоиммунные заболевания, вирусы
Роль ионизирующих излучений в развитии ХЛЛ не доказана.
Патогенез
В-клетки ХЛЛ соответствуют наивным, т.е. до встречи с антигеном СД 5+ клеткам
Кариологические данные доказывают не только клональность и мутационную природу ХЛЛ, но и появление субклонов по мере развития процесса, о чем можно судить по эволюции хромосомных изменений
Например, при наличии трисомии 12 (+12) выявление дополнительных хромосомных нарушений в виде делеций 13q14.2 и 14q32 свидетельствует о гетерогенности популяции лейкемических клеток. Предполагают, что эти хромосомные аномалии вторичны и появляются в процессе прогрессирования ХЛЛ.
Большинство лейкемических В-лимфоцитов при ХЛЛ содержит моноклональный цитоплазматический иммуноглобулин, а именно тяжелую цепь иммуноглобулина м- или д- или обеих тяжелых цепей и одну из легких цепей к или л
При ХЛЛ имеют место два взаимосвязанных процесса, результатом которых является аккумуляция злокачественного клона:
Во-первых, имеет место неограниченная клональная пролиферация популяции В-клеток. Это наиболее часто наблюдается в пролиферативных центрах красного костного мозга, селезенке, лимфатических узлах с циркуляцией этих клеток в G0 фазе клеточного цикла;
Во-вторых, имеет место снижение апоптоза, что ведет к удлинению жизни лимфоидных клеток патологического клона и их накоплению.
Основные клинические синдромы
Синдром интоксикации
Один или более из следующих симптомов:
Лихорадка выше 380С не менее 3 дней подряд без признаков воспаления
Ночные профузные поты
Похудение на 10% массы тела за последние 6 мес.
Лимфатический лейкоцитоз
Лимфаденопатия
Увеличение селезенки, печени
Клиническая картина с учетом стадии заболевания
Стадия 0: лимфоцитоз >15,0х10?/л в крови и >30% лимфоцитов в красном костном мозге.
Cтадия I: лимфоцитоз и увеличение узлов в 1-2 областях
Стадия II: лимфоцитоз и гепато- или спленомегалия независимо от увеличения лимфоузлов.
Стадия III: лимфоцитоз и снижение уровня Нв ниже 110 г/л независимо от увеличения лимфоузлов и органов.
Стадия IV: лимфоцитоз и снижение количества тромбоцитов ниже 100х10?/л независимо от увеличения лимфоузлов и органов
Стадия А: Hb - 100 г/л и >, тромбоциты -100х10?/л и > с поражением не более 2 лимфатических зон.
Стадия В: Hb - 100 г/л и >, тромбоциты 100х10?/л и > с поражением 3 и более лимфатических зон.
Стадия С: Hb <100 г/л или тромбоциты <100х10?/л независимо от поражения лимфатических зон
Лимфатические зоны (области):
Шейные л/у
Подмышечные л/у >1,0 см (с 1-ой или 2-ух сторон)
Паховые л/у (с одной или обеих сторон)
Печень
Селезенка
Осложнения
45. Хронический лимфолейкоз. Диагностика. Лечение. Прогноз. Диспансеризация.
ХЛЛ - доброкачественная опухоль, субстрат которой составляют преимущественно морфологически зрелые малые лимфоциты с примесью пролимфоцитов; У 95-98% больных имеет место В-клеточный фенотип опухолевых лимфоцитов;