ХЛЛ проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением размеров лимфатических узлов, селезенки и печени;
Диагностика
В-клеточный хронический лимфолейкоз - моноклональная пролиферация CD5-позитивных зрелых В-лимфоцитов с первичным поражением костного мозга и вовлечением лимфоидных органов
Диагностика В-ХЛЛ (1)
Клинические проявления (лимфаденопатия, гепато -, спленомегалия, клональный В-лимфатический лейкоцитоз в крови > 5х109/л, клетки Гумпрехта - Боткина в мазках крови)
Исследование красного костного мозга
Характерным является наличие более 30% лимфоидных клеток в аспирате.
Иммунофенотипирование.
Основные характерные фенотипическими маркеры - В-клеточные антигены CD19, CD20, CD22 вместе с Т-клеточным CD5 и активационным маркером CD23. Клональность В-лимфоцитов определяется экспрессией одного типа легкой цепи иммуноглобулинов (каппа или лямбда). Другие рекомендуемые диагностические маркеры - CD43, CD200, CD79b, FMC7, CD45, CD38, ZAP-70. Минимальную диагностическую панель для ХЛЛ составляют CD19, CD5, CD23, CD20, тип легкой цепи иммуноглобулина.
Сывороточные маркеры. Уровни сывороточного CD23, тимидинкиназы, бета -2 микроглобулина - прогностические показатели течения заболевания
Молекулярная цитогенетика.
С применением интерфазной флюоресцентной in situ гибридизации (FISH) цитогенетические нарушения определяются в более, чем в 80% случаев ХЛЛ. Наиболее часто выявляется [del(13q14.1)]. Другие хромосомные абберации включают трисомию хромосомы12, делецию длинного плеча 11, 6 или короткого плеча 17 хромосом.
Главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим на выбор терапии, является 17p
Для ХЛЛ характерен постоянный лимфоцитоз в крови и красном костном мозге. Лейкемические лимфоциты являются малыми круглыми мономорфными клетками. Ядра содержат конденсированный хроматин, иногда определяется наличие нуклеол. Цитоплазма узкая, агранулярная, светло-голубая
Красный костный мозг обычно инфильтрирован лимфоцитами, идентичными таковым в периферической крови
В лимфоузлах нормальная цитоархитектоника заменена диффузной инфильтрацией малыми лимфоцитами, идентичными таковым в красном костном мозге.
Лечение
Один из важнейших вопросов терапии ХЛЛ касается оптимального срока начала терапии. В отличие от острого лейкоза или хронического миелолейкоза у 15-20% больных ХЛЛ в течение многих лет не наблюдается прогрессирования заболевания. Считается что лечение может быть отложено до тех пор, пока сохраняется стабильная картина при минимальных проявлениях болезни (А стадия по Binet, 0-I по Rai). Показанием к началу терапии считается наличие общих симптомов (слабость, потливость, потеря веса), подверженность повторным бактериальным инфекциям, развитие анемии или тромбоцитопении, обусловленной инфильтрацией костного мозга патологическими лимфоцитами или аутоиммуным процессом, массивная лимфоаденопатия или спленомегалия, выраженная (80% и более) инфильтрация костного мозга патологическими лимфоцитами, быстрое увеличение числа лимфоцитов в крови (удвоение менее чем за 12 месяцев), то есть при В и С стадиях по Binet, II-IV по Rai
ВЫЖИДАТЕЛЬНАЯ ТАКТИКА (терапия не показана пациентам в ранней стадии ХЛЛ и при доброкачественном течении ХЛЛ);
ВАРИАНТЫ ТЕРАПИИ:
алкилирующими препаратами ХЛОРАМБУЦИЛОМ (лейкераном) или циклофосфамидом в виде монотерапии или в сочетании с глюкокортикостероидами;
программная монотерапия ПУРИНОВЫМИ НУКЛЕОЗИДНЫМИ АНАЛОГАМИ (флударабином, кладрибином, пентастатином) или в сочетании с алкилирующими препаратами (циклофосфан), антрациклинами (митоксантрон) и глюкокортикоидными гормонами (преднизолон);
ТЕРАПИЯ МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ АНТИТЕЛАМИ (Rituximab, Campath-IH);
комбинированная химиотерапия с включением АЛКИЛИРУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ (СОР, СНОР, САР);
ингибитор тирозинкиназы Брутона - ибрутиниб, ингибитор BCL-2 - венклекста (венетоклакс)
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА ИЛИ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Терапия ХЛЛ должна начинаться при наличии следующих показаний:
Один или более симптомов интоксикации:
потеря веса >10% массы тела за 6 месяцев (если пациент не предпринимал мер к похуданию)
ECOG ? 2
субфебрильная лихорадка без признаков инфекции
ночные поты без признаков инфекции
Нарастающая анемия и/или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга
Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к преднизолону
Большие размеры селезенки (>6 см ниже реберной дуги), явное увеличение селезенки
Массивная и нарастающая лимфаденопатия
Прирост лимфоцитоза более, чем на 50% за 2 месяца; Время удвоения (ВУЛ) лимфоцитов менее 6 месяцев.
Спленэктомия может использоваться в терапии ХЛЛ, в том числе в дебюте болезни.
Показаниями к спленэктомии являются:
Гиперспленизм с тяжелой анемией и/или тромбоцитопенией, особенно если опухоль резистентна к химиотерапии и/или из-за тяжелой цитопении невозможно проводить химиотерапию
Массивная спленомегалия, резистентная к химиотерапии
Тяжелая аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к медикаментозному лечению.
Лучевая терапия
Как самостоятельный метод лечения ХЛЛ не используется
высоко эффективен в терапии локальных проявлений болезни - лимфатические узлы значительных размеров одной зоны.
может использоваться для контроля локальных очагов болезни у пациентов, находящихся на выжидательном наблюдении. В этом случае облучению подвергают вовлеченные зоны.
Более развернутая лучевая терапия может использоваться в лечении пациентов с рецидивами, получавшими множество вариантов терапии.
Аллогенная трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток при ХЛЛ считается показанной больным до 55 лет с неблагоприятными прогностическими признаками;
Больным до 65 лет при наличии признаков плохого прогноза показана аутологическая трансплантация, а больным до 75 лет - трансплантация с немиелоаблативными режимами кондиционирования.
Прогноз
Течение заболевания относительно благоприятное
Продолжительность жизни ряда больных ХЛЛ практически не отличается от среднестатистической
Смерть больных может быть от инфекционных осложнений, аутоиммунных осложнений (АИГА, тромбоцитопения), прогрессирования заболевания, трансформации в лимфосаркому
Диспансеризация
В большинстве случаев больные хроническим лейкозом, даже получающие цитостатическую терапию, не нуждаются в освобождении от работы. * Они находятся под постоянным диспансерным наблюдением. * Следует с большой осторожностью направлять в санатории и дома отдыха, расположенные в южных районах, больных хроническим лейкозом в развернутой стадии. * Им противопоказаны инсоляция, УВЧ-терапия, горячие ванны и другие тепловые процедуры.
46. Эритремия. Классификация. Этиология. Патогенез. Основные клинические синдромы. Клиническая картина с учетом стадии заболевания. Осложнения.
Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза )
Хронический лейкоз с поражением на уровне клетки- предшественницы миелопоэза с характерной для опухоли неограниченной пролиферацией этой клетки, сохранившей способность дифференцироваться по 4 росткам, преимущественно красному;
Истинная полицитемия (ИП) относится к группе Ph-негативных МПЗ.
Этиология и патогенез
Этиология ИП до сих пор не установлена. Причинную роль могут играть некоторые факторы лейкозогенеза (ионизирующая радиация, химические мутагены, наследственность);
Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, где предрасположенность к болезни реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к ее злокачественной трансформации;
Важное место в развитии ИП занимают генетические перестройки, однако первоначальная мутация, приводящая к малигнизации гемопоэтической клетки неизвестна;
Специфических цитогенетических аномалий при эритремии не выявлено. Хромосомные аномалии обнаружены у 26% больных. Чаще других выявляется патология типа 20q , трисомия 8 или 9 пары (+8; +9), парциальная трисомия 19 или 8 пары (+19; +8), редко делеция 13q и 12q. Маркер 20q обнаружен у 26,7% больных с измененным кариотипом.
Открытие мутации V617F в гене JAK2 в 2005 году явилось значительным шагом в понимании биологических и клинических особенностей Ph-негативных МПЗ;
Вследствие точечной мутации гена JAK2- тирозинкиназы -замены нуклеотида гуанина на тимин в 1849 нуклеотиде 14 экзона происходит продукция дефектного фермента JAK2-тирозинкиназы - синтез аминокислоты фенилаланина вместо валина в положении 617 JAK2- тирозинкиназы ( мутация JAK2-V617F);
Практически у всех больных ИП выявляется мутация гена JAK2: в 96% случаев - мутация JAK2-V617F и в 2% - мутация гена JAK2 экзон 12. Редко встречаются мутации и в других генах: в частности, мутация гена MPL (ген рецептора тромбопоэтина);
Мутации в генах JAK2 и MPL свидетельствуют о клональном (опухолевом) характере заболевания и помогают в дифференциальном диагнозе Ph-негативных МПЗ от ряда других миелоидных неоплазий, а также вторичных эритроцитозов и тромбоцитозов. Ассоциированы с клиническими особенностями и прогнозом заболевания.
Клональность миелопролиферации при эритремии доказана исследованиями Г- 6- ФД у больных эритремией мулаток, гетерозиготных по этому ферменту: в эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах обнаружен только один тип, тогда как в фибробластах кожи и костного мозга- оба типа этого фермента. Молекулярно-генетические нарушения при Ph-отрицательных МПЗ приводят к активации JAK-STAT сигнального пути, проявляющейся пролиферацией миелоидного ростка. При ИП результатом этого является повышение пролиферации и увеличение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови;
На первоначальном этапе развития происходит постепенное увеличение опухолевой массы. На протяжении первых лет болезни основным проявлением МПЗ является повышение риска развития тромбозов и тромбоэмболий на фоне существующей сердечно-сосудистой патологии и атеросклероза. Эритроцитоз, лейкоцитоз и тромбоцитоз могут приводить к нарушениям микроциркуляции и развитию тромбозов.
Исход ИП во вторичный постполицитемический миелофиброз происходит у 3-10% больных в течение первых 10 лет заболевания и у 6-30% - при длительности болезни свыше 10 лет;
При развитии миелофиброза и остеосклероза могут появляться симптомы интоксикации, ассоциированные с секрецией цитокинов, выход миелоидных предшественников в периферическую кровь, развитие экстрамедуллярных очагов кроветворения в печени, селезенке, других органах; Длительная пролиферация опухолевого клона приводит к приобретению дополнительных мутаций и более высокой степени малигнизации, развитию терминальной стадии (бластной фазы) заболевания у 1-2,5% больных в течение первых 10 лет заболевания и у 5-8% - при большей длительности болезни.
Стадии заболевания:
Начальная (I стадия, малосимптомная)
Эритремическая без миелоидной метаплазии селезенки (IIА стадия)
Эритремическая с миелоидной метаплазией селезенки (IIБ стадия)
4. Анемическая (III стадия, стадия постполицитемического миелофиброза, терминальная)
Основные клинические синдромы
Более характерные:
Гематокрит: (>52% у мужчин; >47% у женщин)
Гемоглобин (>180 г/л у мужчин; >160 г/л у женщин)
Плетора
Кожный зуд после приема водных процедур
Спленомегалия
Потеря массы тела
Слабость, потливость
Менее характерные:
Синдром Бадда - Киари
Эритромелалгия
Подагра
Геморрагический синдром
Расчесы
Гепатомегалия
Ишемия конечностей
Тромботические эпизоды
Транзиторные неврологические нарушения(головная боль,головокружение,нарушение зрения, парестезии)
Атипичная боль в грудной клетке
Клиническая картина с учетом стадии заболевания.
Начальная стадия эритремии (малосимптомная)
Умеренная плетора лица (покраснение)
Селезенка не пальпируется, но увеличена по данным УЗИ
Эритроцитоз
Тотальный панмиелоз костного мозга с преобладанием гиперплазии клеток эритроидного ряда
Эритремическая стадия без миелоидной метаплазии селезенки (II А стадия)
Продолжительность стадии - 10-15 лет и >;
Анализ крови указывает на «чистую» эритроцитемию или эритроцитемию и тромбоцитоз, или панмиелоз и нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом, увеличением числа базофилов;
В костном мозге - тотальная трехростковая гиперплазия с выраженным мегакариоцитозом, возможны ретикулиновый и очаговый коллагеновый миелофиброз.
Эритремическая (развернутая) стадия без миелоидной метаплазии селезенки (IIА стадия)
Плеторический синдром (увеличение содержания эритроцитов, Hb, Ht, покраснение кожи лица и верхней части туловища и слизистых глаз, рта, тяжесть в голове)
Гепато-, спленомегалия
Артериальная гипертензия
Тромбозы артериальных и венозных сосудов и/или геморрагии (спонтанные или после хирургических)
Нарушения микроциркуляции (эритромелалгия) - жгучая боль и покраснение в кончиках пальцев
Мучительный кожный зуд после водных процедур
Эритремическая (развернутая) стадия с миелоидной метаплазией селезенки (IIБ стадия)
В крови - панцитоз с нейтрофильным лейкоцитозом выше 15х109/л и сдвигом лейкоцитарной формулы до миелоцитов, единичные эритрокариоциты (нормобласты), щелочная фосфатаза в нейтрофилах повышена, выраженный пойкилоцитоз эритроцитов (появление дакриоцитов)