макси¬мальных количествах через 30—60 мин и практически полностью выводятся из организма через 3-4ч, поэтому в/м инъекции препаратов необхо¬димо производить через каждые 3—4ч. При тяжелых септических состояниях растворы препаратов вводят в/в. Бензилпенициллина натриевую соль вводят также под оболочки мозга(эндолюмбально) при менингитах и в полости тела - плевральную, брюшную, суставную (при плевритах, перитонитах и артри¬тах). Подкожно применяют препараты для обкалывания инфильтратов.
Необходимость частых инъекций натриевой и калиевой солей бензилпеницил¬лина послужила поводом для создания длительно действующих препаратов бен¬зилпенициллина (депопенициллинов). Вследствие плохой растворимости в воде эти препараты образуют с водой суспензии и вводятся только внутримышечно. Депо-пенициллины медленно всасываются с места введения и не создают высо¬ких концентраций в плазме крови, поэтому они применяются при хронических инфекциях легкой и средней тяжести.
К пролонгированным пенициллинам относятся бензилпенициллин прокаин, или новокаиновая соль бензилпенициллина, действует 12— 18ч, бензатин бензилпенициллин (бициллин-1), действующий 7-10 дней, и бициллин-5.
Бензилпенициллин активен в отношении грамм+ микроорганизмов (стафилококков, стрептококков, пневмококков, возбудителя дифтерии, анаэроб¬ных спорообразующих палочек, палочки сибирской язвы), некоторых граммкокков (гонокок¬ков, менингококков), а также в отношении спирохет, некоторых актиномицетов и других микроорганизмов. Препарат неэффективен в отношении большинства грамбактерий, риккетсий, вирусов, простей¬ших, грибов.
Лечат сифилис, и вызванные гноеродными бактериями заболевания.
Применение бензилпенициллина, особенно при эндолюмбальном введении, может вызвать нейротоксические явления (тошнота, рвота, повышение рефлекторной возбудимости, симптомы менингизма, су¬дороги, кома). Эндолюмбальные инъекции должны про¬водиться с большой осторожностью.
Противопоказаны больным с повышенной чувствитель¬ностью к пенициллину, страдающим бронхиальной аст¬мой, крапивницей, сенной лихорадкой и другими аллерги¬ческими заболеваниями, а также лицам с повышенной чувствительностью и необычными реакциями при приеме других антибиотиков и других лекарственных препаратов.
Противопоказанием к эндолюмбальному введению служит также эпилепсия.
Вопрос 5 Как влияет одновременное введение карбидопы на эффективность леводопы?
- Карбидопа потенциирует действие леводопы, т.к. ингибирует дофа-декарбоксилазу периферическую, что увеличивает прохожение ее через ГЭБ и соответственно прологирует действие. Комбинация с леводопой позволяет уменьшить дозу и выраженность побочных эффектов последней, особенно тошноту, рвоту, аритмии.
Леводопа-левовращающий изомер диоксифенилаланина(L-ДОФА),непосредственный предшественник дофамина. Дофамин не проникает через ГЭБ. Леводопа проникает через ГЭБ путем активного транспорта (с помощью транспортной системы, которая переносит через мембраны ароматические аминокислоты). В неповрежденных до¬фаминергических нейронах леводопа под влиянием ДОФА-декарбоксилазы пре¬вращается в дофамин, который выделяется из окончаний дофаминергических волокон и стимулирует в2-рецепторы на холинергических нейронах. В результате активность этих нейронов снижается, что приво¬дит к устранению симптомов паркинсонизма.
В настоящее время леводопа выпускается в комбинации с блокаторами пе¬риферической ДОФАдекарбоксилазы и входит в состав комбинированных препаратов Наком, Синемет, Дуэллин (леводопа и карбидопа) и Мадопар (ле¬водопа и бенсеразид).
Показаниями к назначению: болезнь Паркинсона и паркинсонизм. Принимают препараты внутрь только после еды. Леводопа хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Действие развивается медленно (через 1 нед) и достигает максимума через 1 мес. Лечение леводопой проводят длительно.
Карбидопа-Ингибитор периферической допа-декарбоксилазы. Не проникает через ГЭБ. Побочное действие Со стороны ЦНС: самопроизвольные движения, нарушения сна, головокружение, депрессия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:- ортостатическая гипотензия, аритмии.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, боли в эпигастрии, дисфагия, ульцерогенное действие (у предрасположенных пациентов).
Со стороны системы кроветворения: - тромбоцитопения. Особые указания
Применяется в сочетании с леводопой. Применение карбидопы в сочетании с леводопой противопоказано в период лечения ингибиторами МАО (за исключением ингибиторов МАО типа B в низких дозах).
Билет 10
Билет 10
Вопрос 1.
Для оптимального терапевтического эффекта и для предупреж¬дения токсического действия необходимо поддерживать в плазме крови постоянную (стационарную) терапевтическую концентрацию лекарственного вещества. Стационарную концентрацию обознача¬ют как Css (steady-state concentration).
Определяют также минимальную терапевтическую концентра¬цию (минимальную эффективную концентрацию) — Cssmin и макси¬мальную терапевтическую концентрацию (максимальную безопас¬ную концентрацию) - Cssmax, выше которой концентрации становятся токсическими. Терапевтический индекс — показатель широты безопасного действия лекарственного средства, отношение средней смертельной дозы LD50 к средней эффективной дозе ED50 средства (соотношение «риск/выгода»). Интервал между Cssmin и Cssmax соответствует терапев¬тической широте. Чем больше терапевтическая широта ле¬карственного средства, тем легче его использовать в практической медицине. Наоборот, при малой терапевтической широте увеличи¬вается вероятность попадания в зону токсических концентраций.
Для поддержания средней терапевтической концентрации ле¬карственного вещества можно вводить раствор этого вещества внут¬ривенно капельно. При этом концентрация вещества в плазме кро¬ви сначала повышается быстро, затем медленнее и, наконец, устанавливается стационарная концентрация, при которой скорость введения вещества равна скорости его элиминации (биотрансфор¬мация + экскреция).
Однако значительно чаще лекарственные вещества назначают внутрь или в виде отдельных инъекций. В этих случаях целесообразно снача¬ла вводить нагрузочную дозу для быстрого достижения терапевтичес¬кой концентрации, а затем назначать малые дозы, которые поддержи¬вают терапевтическую концентрацию, — поддерживающие дозы.
Вопрос2.Противосудорожные-ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.
Противоэпилептические средства применяются при эпилепсии для предупреждения или прекращения эпилептических припадков. Эпилептические припадки обусловлены возникновением патологических электрических разрядов в мозге. Поскольку эти разряды мо¬гут возникать в различных отделах коры и подкорковых структур, припадки могут сопровождаться различными психическими, двигательными и вегета¬тивными проявлениями.
Выделяют следующие формы эпилепсии:
А. Генерализованные судороги, к которым относят:
1.Большие судорожные припадки, сопровождающиеся ге¬нерализованными тонико-клоническими судорогами с потерей сознания и закан¬чивающиеся общим расслаблением мышц. Если у больного большие припадки следуют один за другим и он не приходит в сознание, то такое состояние опреде¬ляется как эпилептический статус.
2.Малые судорожные припадки, характеризующиеся кратковременными эпизодами потери сознания (5—10с) и характерными изме¬нениями ЭЭГ.
3.Миоклонус-эпилепсия - проявляющаяся одиночными или повторя¬ющимися непроизвольными подергиваниями групп мышц, обычно кратковре¬менными, без утраты сознания.
Б. Парциальные (фокальные) судороги, включающие различные формы эпилептических припадков, возникающих с потерей или без потери сознания.
Важное значение в раз¬витии эпилептогенной активности головного мозга имеет нарушение баланса между тормозными (ГАМК, глицин) и возбуждающими нейромедиаторами (глутамат, аспартат)
По механизму действия противоэпилептические средства можно разделить на средства, которые усиливают тормозные эффекты в ЦНС (повышают ГАМКергическую активность), и средства,
угнетающие эффекты возбуждения ЦНС (бло¬кируют натриевые каналы, угнетают эффекты возбуждающих аминокислот, бло¬кируют кальциевые каналы Т-типа).
Средства, повышающие ГАМК-ергическую активность К этим средствам относятся вещества, которые усиливают тормозной эффект ГАМК (барбитураты
и бензодиазепины) и вещества, которые повышают содер¬жание ГАМК в тканях мозга (вигабатрин). Из группы барбитуратов в каче¬стве противоэпилептических средств используются фенобарбитал, бензобарбитал.
1.Фенобарбитал (Люминал) кроме противоэпилептической активности обла¬дает седативными и снотворными.
Механизм действия фенобарбитала связывают с усилением тормозного дей¬ствия ГАМК в ЦНС. Фенобарбитал взаимодействует со специфическими места¬ми связывания (барбитуратными рецепторами), находящимися на ГАМКА-рецепторном комплексе и повышает его чувствительность к ГАМК. При этом увеличивается открытие хлор¬ных каналов, связанных с ГАМКА-рецептором, — больше ионов хлора поступает через мембрану нейрона в клетку и развивается гиперполяризация мембраны, что приводит к снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага.
Фенобарбитал применяют для предупреждения больших судорожных припад¬ков (тоникоклонических судорог) и парциальных судорог. Фенобарбитал в виде натриевой соли приме¬няют для купирования эпистатуса больших судорожных припадков, вводят внутривенно. Как противоэпилептическое средство фенобарбитал назна¬чают в дозах, не вызывающих снотворный эффект, возможно развитие седативного эффекта.
При приеме внутрь фенобарбитал полностью, но относительно медленно вса¬сывается; максимальная концентрация в крови наблюдается через 1—2 ч после приема; на 50% связывается с белками плазмы крови.
Побочные эффекты: гипотония, аллергические реакции, сонливость, депрессия, атаксия, тошнота, рвота. Вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и по¬этому ускоряет метаболизм ЛС, в том числе ускоряется метаболизм самого себя. При повторных применениях вызывает раз¬витие толерантности и лекарственной зависимости.
Противопоказания: беременность, грудное вскармливание, гиперчувствительность к препарату, заболевания печени и почек, миастения.
2.Бензобарбитал (Бензонал) применяют для предупреждения больших су¬дорожных припадков. Побочные эффекты: сонливость, слабость, головная боль, атаксия, нарушения речи. 3.Примидон (Гексамидин), являющийся производным пиримидина.
4.Клоназепам (Антелепсин) является производным бензодиазепина, применяют для предупреждения малых припадков эпи¬лепсии, а также при парциальных судорогах, миоклонусэпилепсии. Вводят внутрь и парентерально. При длитель¬ном применении у детей клоназепам может вызвать нарушения умственного и физического развития. При парентеральном введении возможны угнетение ды¬хания (вплоть до апноэ), гипотензия, брадикардия.
5.Диазепам является препаратом выбора при всех видах эпилептического статуса. К недостаткам относят кратковременное действие, высокий риск угнетения дыхания, возникновение ар¬териальной гипотензии.
6.Лоразепам применяют также для лечения парциальной эпилепсии в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами. При парентераль¬ном введении может вызвать гипотензию, угнетение дыхания, апноэ, останов¬ку сердца.
7.Вигабатрин является структурным аналогом ГАМК и необратимо ингибирует ГАМКтрансаминазу, разрушающую ГАМК.
Блокаторы натриевых каналов 1.Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин) наряду с выраженным противоэпилептическим эффектом
оказывает нормотимическое (улучшение настроения) и антидепрессивное действие.обладает выраженной анальгетической активностью.
Противосудорожное действие препарата связано с блокадой натриевых каналов мембран нервных клеток. Уменьшает способность нейронов поддерживать высокочастотную импульсацию, типичную для эпилептогенной активности.
В дополнение к этому препарат может действовать пресинаптически, нару¬шая высвобождение медиатора за счет блокады пресинаптических натриевых каналов.
Карбамазепин при приеме внутрь почти полностью всасывается из ЖКТ в кровь, скорость всасывания индивидуальна и подвержена колебаниям. Макси¬мальная концентрация в плазме после приема внутрь достигается в течение 4-5ч. Метаболизируется в печени, повышает скорость
собствен¬ного метаболизма за счет индукции микросомальных ферментов печени. Выводится в основном поч¬ками (более 70%).
Побочные эффекты: потеря аппетита, тошнота, головная боль, сонливость, атаксия; нарушение акко¬модации; диплопия (двоение в глазах),нарушения сердечного ритма, гипонатриемия, гипокальциемия, гепатит, аллергические реакции, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз (требуется контроль картины крови). Существует риск развития тератогенного действия. 2.Фенитоин (Дифенин) оказывает противосудорожное действие без выраженного снотворного эффекта. Кроме того, препарат обладает антиаритмической активностью, в особенности при аритми¬ях, вызванных передозировкой сердечных гликозидов, оказывает анальгетическое действие, в особенности при не¬вралгии тройничного нерва.
Механизм противосудорожного действия фенитоина связывают с блокадой натриевых каналов, уменьшением вхождения в нейроны ионов натрия, что препятствует генерации и распространению высокочастотных разрядов, снижает возбудимость нейронов и препятствует их активации при поступлении к ним импульсов из эпилептогенного очага.
3.Ламотриджин (Ламиктал) блокирует натриевые каналы мембран нейро¬нов, а также уменьшает выделение глутамата из пресинаптических окончаний. Побочные эффекты: сонливость, диплопия, головная боль, атаксия, тремор, тошнота, кожные высыпания.
Блокаторы кальциевых каналов Т-типа 1.Этосуксимид (Суксилеп) относится к химическому классу сукцинимидов, которые являются
производными янтарной кислоты. Блокирует кальциевые ка¬налы Т-типа, участвующие в развитии эпилептической активности в таламокортикальной области. Является препаратом выбора для лечения малых приступов эпилепсии Препарат практически полностью всасывается при приеме внутрь из ЖКТ в кровь,
биодоступность составляет около 100%. Метаболизируется в печени. В основном выводится из организма почками в виде метаболитов и около 20% от введенной дозы — в неизмененном виде. Побочные эффекты: тошнота, рвота, дискинезия; головная боль, сонливость нарушения сна, снижение психической активности, состояние тревоги, аллерги¬ческие реакции; редко — лейкопения, агранулоцитоз.
2.Вальпроевая кислота (Ацедипрол, Апилепсин, Депакин) применяется также в виде вальпроата натрия. Вальпроевая кислота блокирует натриевые каналы нейронов. В результате сни¬жается возбудимость нейронов в эпилептогенном очаге. Кроме того, препарат увеличивает содержание ГАМК в тканях головного мозга, что связывают как с ингибированием фермента, метаболизирующего ГАМК (ГАМК-трансаминаза), так и с повышением активности фермента, который участвует в синтезе ГАМК (глутаматдекарбоксилаза).
3.Топирамат (Топамакс) блокирует натриевые каналы, а также увеличивает действие ГАМК на ГАМКА-рецепторы.
• Средства для предупреждения больших судорожных припадков Карбамазепин, вальпроевая кислота, фенитоин, ламотриджин, фенобарбитал, топирамат, вигабатрин, примидон, бензобарбитал.
•Средства для предупреждения малых припадков эпилепсии Этосуксимид, вальпроевая кислота, клоназепам, ламотриджин.
•Средства для предупреждения миоклонус-эпилепсии Вальпроевая кислота, клоназепам, ламотриджин.
•Средства для предупреждения парциальных судорог (фокальных припадков) Карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, клоназепам, ламотриджин, топирамат, габапентин, вигабатрин.
•Средства для купирования эпилептического статуса
Диазепам, лоразепам, клоназепам. фенитоин-натрий, фенобарбитал-натрий, тиопентал-натрий.
Вопрос 3. Хинолоны/фторхинолоны 1 поколения (нефторированные,«грамотрицательные - мочеполовые») - налидиксовая кислота
(невиграмон); оксолиновая кислота (грамурин), пипемидовая кислота; 2 поколения (фторхинолоны, с выраженным « грамотрицательным» действием) – ципрофлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, эноксацин 3 поколения ("респираторные") – левофлоксацин, спарфлоксацин 4 поколения («респираторные + антианаэробные») – моксифлоксацин
Эти препараты ингибируют фермент ДНК-гиразу, содержащуюся в бактериальных клетках и относящуюся к топоизомеразам, контролирующим структуру и функции ДНК. Ингибирование
ДНК-гиразы приводит к гибели бактерий (бактерицидный эффект). Антибактериальная активность хинолонов обусловлена также влиянием на РНК бактерий и синтез бактериальных белков, на стабильность мембран и на другие жизненные процессы бактериальных клеток.
Все фторхинолоны быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта и эффективны при приеме внутрь; максимальная концентрация в крови наблюдается ранее чем через 2 ч после приема; они мало связываются белками плазмы и проникают в различные органы и ткани; выделяются в основном почками, чаще всего в неизмененном виде.
Хинолоны могут вызывать также головную боль, бессонницу или сонливость, беспокойство, тремор и др. Возможно, что эти явления связаны со способностью хинолонов накапливаться в ЦНС и угнетать рецепторное связывание ГАМК. При больших дозах хинолонов возможно развитие судорожных припадков.
Характерной токсикологической особенностью фторхинолонов (в отличие от налидиксовой кислоты) является обнаруженное в условиях эксперимента явление артропатии - хинолоны противопоказаны детям и подросткам, а также беременным и кормящим матерям.
Следует учитывать, что хинолоны ингибируют окислительные ферменты печени и могут усиливать действие лекарств, метаболизируемых системой цитохрома Р-450. В частности, под влиянием хинолонов усиливается побочное действие теофиллина.
Вопрос 4. AMIODARONE (АМИОДАРОН)
Фармакологическое действие. Антиаритмиче¬ское и антиангинальное средство Антиаритми¬ческое действие амиодарона связано с его спо¬собностью вызывать увеличение длительности потенциала действия клеток сердечной мышцы и эффективного рефрактерного периода пред¬сердий, желудочков сердца, AV узла, пучка Гиса, волокон Пуркинье, что сопровождается сни¬жением автоматизма синусового узла, замедле¬нием AV проводимости, снижением возбудимо¬сти кардиомиоцитов, что приво¬дит к снижению потребности миокарда в кисло¬роде. Не оказывает существенного влияния на системное артериальное давление. Показания. Лечение и профилактика пароксизмальных аритмий (тахикардия, трепетание предсер¬дий, синусовая тахикардия) и экстрасистолии (наджелудочковой и желудочковой). Профи¬лактика приступов стенокардии.
Режим дозирования. Для приема внутрь разовая доза составляет 200 мг. Схема и длительность ле¬чения устанавливаются индивидуально. Для в/в введения (струйно или капельно) суточная доза составляет 10-20 мг/
Поб. действие. Тошнота, тяжесть в эпигастрии, брадикардия, замедление AV проводимо¬сти, аллергические кожные реакции, увеит, фотосенсибилизация.
Противопоказания. Синусовая брадикардия, СССУ, синоатриальная блокада, AV блокада, гипотиреоз, гипертиреоз, выраженная артери¬альная гипотония, коллапс, шок, лактация, повышенная чув¬ствительность к йоду.
Особые указания. При беременности амиодарон назначают только по жизненным показаниям.
Вопрос 5. Как изменится всасывание кислоты ацетилсалициловой на фоне приема антацидных средств? - Всасывание АСК в желудке снизится, т.к. увеличится ионизация молекулы всвязи с ощелочением среды, вызванным антацидами.
Ацетилсалициловая кислота — лекарственное средство, оказывающее анальгезирующее (обезболивающее), жаропонижающее, противовоспалительное и антиагрегантное действие(НПВС).
Билет 11
Вопрос 1.
Биотрансформация-метаболические превращения ЛС,в результате которых они приобретают полярные группы и становятся более гидрофильными,т.е.более растворимыми в воде. 1.метаболическая трансформация (окисление,восстановление,гидролиз)-осуществляется при участии ЦХ р450.
2.конъюгация(ацетилирование,метилирование,образование соединений с глюкуроновой кислотой)- исходные или измененные в первую фазу молекулы присоединят полярные фрагменты и более легко выводятся из организма.
Большинство лекарственных веществ подвергается биотрансформации в печени под влиянием ферментов,локализованных в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и называемых микросомальными ферментами(в основном изоферменты ЦХ Р450).
Активность микросомальных ферментов зависит от пола,возраста,заболеваний печени,действия некоторых лекарственных средств.