Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови. Для липофильных соединений, легко проникающих через тка¬невые барьеры и имеющих широкое распределение, характерно высокое значение Vd. Если вещество в основном циркулирует в крови, Vd имеет низкие величины.
2.Подагра – заболевание, обусловленное нарушением обмена пуринов и повышением содержания мочевой кислоты в плазме.
I. Для лечения острого приступа подагры используют противовоспалительные средства – НПВС (кроме ацетилсалициловой кислоты – нарушает секрецию мочевой кислоты в проксимальных канальцах почек и увеличивает ее концентрацию в плазме) и клюкокортикоиды Колхицин – устраняет воспаление и бол при остром приступе. Антимитотическое действие, угнетает лейкопоэз, нарушает хемотаксис лейкоцитов, уменьшает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления. Взаимодействует с белком тубулином в лейкоцитах ->нарушается фагоцитоз
кристаллов ->уменьшение выделения провоспалительных веществ. Внутрь, элиминация с желчью. ПЭ: тошнота, рвота, диарея, угнетение кроветворения.
II. Средства, снижающие синтез мочевой кислоты
Аллопуринол – аналог гипоксантина. Угнетает активность ксантиноксидазы, уменьшает образование мочевой кислоты. Внутрь после еды. Биодоступность 50-90%. ПЭ: риск возникновения острого приступа подагры (возможность поступления мочевой кислотыв кровь из тканевых депо), аллергический дерматит, диарея, сонливость, головная боль
III. Урикозурические средства
Сульфинпиразон увеличивает выведение мочевой кислоты почками. Конкуренция с мочевой кислотой за транспортные системы, реабсорбирующей соединение из дистальных отделов нефрона => мочевая кислоты выделяется с мочой. Увеличение концентрации мочевой кислоты в почечном фильтре => образование кристаллов. ПЭ: тошнота, рвота, боли в животе, понос, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
Бензбромарон – блокатор ферментной системы эпителия почечных канальцев, обеспечивающей обмен мочевой кислоты и анионов. Уменьшается концентрация мочевой кислоты в плазме за счет нарушения ее реабсорбции.
Ср-ва усиливают действие антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков, гипогликемических срдств. Алкоголь, этакриновая кислота, тиазидные диуретики ослабляют действие препаратов.
3.Средства для лечения маний.
I. Соли лития (Нормотимические седства)
Лития карбонат – высокоактивен при маниакальных состояниях (повышенная, но нецелесообразная, непроизводительная активность, неадекватный энтузиазм, быстрая смена мыслей, идей, исключительная самонадеянность, нарушение суждений) и уменьшает проявления депрессивной фазы.
Механизм действия: способность Li задерживаться в нейронах и нарушать образование инозитолтрифосфата. Li ингибирует в ЦНС высвобождение норадреналина и дофамина, повышает обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина. ПЭ: тошнота, жажда, полиурия, тремор, мышечная слабость, периферические отеки, аллергические реакции, диффузная гиперплазия щитовидной железы, повышается секреция ТТГ, поглощение I щитовидной железой, уменьшается содержание йодсвязывающего белка и тироксина в крови. Гиперфункция паращитовидной железы и нефрогенный сахарный диабет (снижение чувствительности аденилатциклазы почек к действию вазопрессина – жажда, полиурия). Противопоказаны при заболеваниях ССС, почек, печени, язвенной болезни, холецистите, дисфункции щитовидной железы, катаракте, повышенной чувствительности, беременности.
Малая терапевтическая широта. Тиазидные диуретики увеличивают реабсорбцию Li в почечных кагальцах и на 25% снижают клиренс Li.
Лития оксибутират (внутримышечно). Анион ГОМК придает противоагрессивные, ноотропные, противогипоксемические свойства.
II. Антипсихотические средства (нейролептики)
а) производные фенотиазина: алифатические - хлорпромазин* (аминазин), левомепромазин (тизерцин ); пиперидиновые – тиоридазин* (сонапакс), перициазин* (неулептил) ; пиперазиновые – перфеназин* (этаперазин), флуфеназин* (модитен), трифлуоперазин (трифтазин);
Блокируют дофаминовые D2-рецепторы (антипсихотическиое действие, лекарственный паркинсонизм, увеличение секреции пролактина), гистаминовые H1-рецепторы (седативное
действие), М-холинорецепторы (циклоплегия, сухость во рту, констипация, затрудненное мочеиспускание), альфа1=адренорецепторы (снижение АД), серотониновые рецепторы. Хлорпромазин (аминозин): антипсихотическое действие – устраняет бред, галюцинации; седативное и анксиолитичекие действие – выраженное успокаивающее действие при эмоциональном, психическом, двигательном возбуждении, устраняет агрессию, страх, тревогу, состояние эмоционального безразличия. Потенциирует действие средств для наркоза, снотворных средств, наркотических анальгетиков. Цетральньное мышечно-расслабляющее действие (снижение тонуса скелетных мышц), противорвотное действие (блок. D2 рецепторы тригерной зоны рвотного центра, гипотермическое действие – угнетает центры терморегуляции в гипоталамусе и способствует гипотермии; влияние на секрецию гормонов гипофиза (блокирует D2-рецепторы и устраняет тормозное влияние дофаминана продукцию пролактина, альфа-блокирующее действие. ПЭ: экстрапирамидные растройства, острая дистония, акатизия – двигательное беспокойство, тардивная дискинезия – хорееподобные движения лица, губ, тела, конечностей, злокачественный нейролептический синдром (повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, тахикардия, спутанность сознания).
б) производные тиоксантена – хлорпротиксен*, флупентиксол*;
Хлортироксен блокирует D2-рецепторы, серотониновые рецепторы, альфа1-рецепторы, гистаминовые. Антипсихотическое, седативное, антидепрессивное действие в) производные бутирофенона – галоперидол*, дроперидол*;
Галоперидол - эффективное антипсихотическое, седативное и противорвотное средство. В отличие от фенотиазинов практически не обладает М-холиноблокирующими свойствами; в меньшей сте¬пени выражены a-адреноблокирующие свойства.
Дроперидол применяют обычно с фентанилом (комбинирован¬ный препарат - таламонал) для нейролептанальгезии.
г) производные других групп (атипичные) – клозапин*, оланзепин*, рисперидон*, сульпирид*. Нейролептики этой группы в отличие от типичных нейролепти¬ков не вызывают существенных экстрапирамидных расстройств мало влияют на уровень пролактина, уменьшают не только продук¬тивную симптоматику, но и в некоторой степени ослабляют нега¬тивные симптомы шизофрении. Связано с их преимущественным влиянием на пресинаптические и локализованные только с стриатуме D4-рецепторы
Клозапин (лепонекс) Однако при его применении возможно развитие агранулоцитоза. Оланзапин На систему крови значительно¬го влияния не оказывает.
Из других «атипичных» нейролептиков в психиатрической практике используют рисперидон, кветиапин.
III. Ноотропные средства (нейрометаболические стимуляторы, нейропротекторы)
а) улучшающие преимущественно обменные процессы– пирацетам*(ноотропил), аминалон, пантогам*, церебролизин*; б) улучшающие преимущественно мозговой кровоток – винпоцетин*(кавинтон), нимодипин*, циннаризин*.
в) активаторы центральных холинергических процессов – донепезила гидрохлорид*, ривастигмин. Избирательное мнемотропное действие , улучшают высшие интегративные функции головного мозга - интеллект, внимание, коротко- и долгосрочную память, создают способность к быстрому воспроизведению информации, ускоряют обучение, сокращают число ошибок при решении задач. Ноотропные средства ослабляют восприятие стрессовых ситуа¬ций, восстанавливают интерес к жизни, целевые установки, чувство уверенности в себе, оптимизм, жизненный тонус, повышают устойчивость мозга к вредным воздействиям.
Действие ноотропных средств направлено на кору больших полушарий. Они облегчают межполушарную передачу нервных импульсов, усиливают контролирующее влияние коры на подкорковые структуры, улучшают функцию как нейронов, так и нейроглии.
Механизм действия ноотропных средств Улучшение биоэнергетики головного мозга
Ноотропные средства увеличивают синтез АТФ и цАМФ, утилизацию глюкозы, интенсифицируют гликолиз и аэробное дыхание, способствуют росту активности аденилатциклазы.
Ноотропные средства, имеющие структуру ГАМК, оказывают противогипоксический эффект, модифицируя биохимические реакции ГАМК-шунта.
Повышение синтеза и выделения нейромедиаторов Ноотропные средства активируют синтез, освобождение и оборот дофамина, норадреналина,
ацетилхолина, ингибируют МАО, увеличивают образование бета-адренорецепторов, холинорецепторов и нейрональный захват холина. В механизме освобождения нейромедиаторов имеет значение блокада калиевых каналов, что облегчает деполяризацию мембран.
Повышение синтеза белка и мембранных фосфолипидов Ноотропные средства улучшают регенерацию нейронов, активируют их геном и повышают синтез
информационных нейропептидов, интенсифицирую обмен фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина.
Улучшение мозгового кровотока и гемореологических показателей Ноотропные средства расширяют мозговые сосуды, улучшают кровоток в зонах ишемии мозга,
Кислота никотиновая в составе пикамилона оказывает прямое сосудорасширяющее и противоатеросклеротическое влияние.
Антиоксидантное действие Ноотропные средства, ингибируя свободнорадикальное перекисное окисление, защищают от
деструкции фосфолипиды мембран нейронов, что облегчает фиксацию следов памяти. Липопероксидация усиливается в головном мозге при органических заболеваниях, старении и стрессе.
Потенцирование мнемотропных эффектов нейропептидов памяти По химическому строению пирацетам сходен с циклической формой концевой аминокислоты
нейропептидов памяти - пироглутаматом и влияет на рецепторы как экзогенный лиганд. Вероятно, наибольшее значение для мнемотропного действия пирацетама имеет активация NМDАрецепторов глутаминовой кислоты (квисквалатные рецепторы)
Ноотропные средства оказывают лечебное действие только при длительном курсовом применении. Эффективность терапии зависит от возраста пациента: чем он моложе, тем лучше ответ на лечение.
IV. Антидепрессанты (тимоаналептики)
Основные группы антидепрессантов, влияние на биогенные амины мозга, рецепторные и пострецепторные эффекты препаратов.
А. Ингибиторы обратного захвата (re-uptake) моноаминов
а) ингибиторы преимущественно re-uptake норадреналина (трициклические антидепрессанты): имипрамин*, амитриптилин*.
б) селективные ингибиторы re-uptake серотонина: флуоксетин*, сертралин*. в) атипичные антидепрессанты: тразадон*, миансерин, тианептин.
Б. Ингибиторы МАО: селективные, неселективные.
а) ингибиторы МАО необратимого действия – ниаламид; б) ингибиторы МАО обратимого действия – моклобемид*.
В. Фитопрепараты с антидепрессантной активностью: трава зверобоя (негрустин), гиперицин.
4.Хлорамфеникол (левомицетин) – АБ широкого спектра действия в группе амфениколов. Нарушает синтез белков на рибосомах бактерий. Дейтвует на 50S субъединицу рибосом, ингибирует пептидилтрансферазу и препятствует транспептидации – переносу пептидной цепи из места P в место А для присоединения к новой аминокислоте. Бактериостатик. Хорошо всасывается в кишечнике, проникает через ГЭБ. Высокоэффективен в отношении гемофильной палочки, менингококков. Применяют при менингитах. Препарат резерва при брюшном тифе, риккетсиозах, холере, чуме, туляремии, бруцеллезе, хламидиозе. Не действуетна синегнойную палочку. Назначают внутрь/внутривенно. ПЭ: стоматит, глоссит, тошнота, рвота, диарея, сыпи, неврит зрительного нерва, энцефалопатия. Противопоказания: новорожденным – «серый синдром» (рвота, диарея, вздутие живота, гипотермия, сосудистый колапс, нерегулярное дыхание, пепельно-серый цвет кожи). Ингибирует синтез микросомальных ферментов печени , усиливает лекарственное действие веществ, которые инактивируются этими ферментами.
5.Безопасность комбинции: хинидин+пропранолол.
Хинидин – блокатор натриевых каналов. Замедляет процессы деполяризации. Блокирует каоиевые каналы – замедляет реполяризацию. Снижает возбудимость и проводимость.
При одновременном применении с пропранололом хинидин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма пропранолола и снижению клиренса. Возможны усиление бета-адреноблокирующего действия, ортостатическая гипотензия.
При одновременном применении хинидин ингибирует метаболизм пропафенона в печени у лиц с высоким уровнем метаболизма, что приводит к значительному повышению его концентрации в плазме крови. При этом эффективность пропафенона не меняется, т.к. продукция его активного метаболита (5-гидроксипропафенона) одновременно уменьшается в 2 раза.
Хинидин повышает бета-блокирующие эффекты пропафенона у лиц с высоким уровнем метаболизма в печени, т.к. только исходное активное вещество, а не метаболиты, обладает бетаблокирующей активностью.