фармацевтическое взаимодействие; фармакологическое взаимодействие.
Фармацевтическое взаимодействие возникает до введения лекарственных средств в организм, т.е. на стадии приготовления, хранения или введения препа¬ратов в одном шприце. Фармацевтическое взаимодействие, приводящее к невозможности дальнейше¬го использования препаратов, называется фармацевтической несовме¬стимостью. Причинами такой несовместимости могут быть химическое вза¬имодействие лекарственных веществ с образованием неактивных или токсических соединений, ухудшение растворимости лекарственных веществ, коагуляция кол¬лоидных систем, расслоение эмульсий, отсыревание и расплавление порошков, адсорбция одного лекарственного вещества на поверхности другого и др. В ре¬зультате таких явлений образуются осадки, изменяются цвет, запах, консистен¬ция лекарства. Подобные нерациональные рецептурные прописи известны про¬визорам. Поэтому такие прописи либо не изготавливаются, либо осуществляется их фармацевтическая коррекция, в результате чего больной получает качествен¬но приготовленное лекарство.
Фармакологическое взаимодействие лекарственных веществ происходит пос¬ле введения их в организм больного. В результате такого взаимодействия могут измениться фармакологические эффекты препаратов, введенных одновременно.
Различают два вида фармакологического взаимодействия — фармакокинети-ческий и фармакодинамический.
а) Фармакокинетический вид взаимодействия проявляется на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ. При этом могут изменяться один или несколько фармакокинетических парамет¬ров. В результате фармакокинетического взаимодействия чаще всего изменяется концентрация активной формы лекарственного вещества в крови и тканях, и как следствие этого — конечный фармакологический эффект.
Взаимодействие лекарственных веществ при всасывании из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) При одновременном нахождении нескольких лекарственных веществ в про¬свете желудка и тонкого кишечника могут изменяться степень и скорость всасы¬вания или оба показателя одновременно. Причины таких изменений разнообразны:
•Изменение рН среды:Например, антацидные средства, повышая рН желудочного содержимого, замедляют всасыва¬ние слабокислых соединений (дигоксина, барбитуратов, ранитидина), ослабляя тем самым их фармакологический эффект.
•Образование трудновсасывающихся комплексов
Лекарственные средства, обладающие адсорбционными свойствами (уголь, ионы Са2+, Mg2+, Al3+ образуют со многими лекарственными веществами комплексы, которые трудно всасываются из ЖКТ.
•Изменение перистальтики ЖКТ( Стимуляция перистальтики кишечника под влиянием холиномиметических и антихолинэстеразных средств, слабительных средств и связанное с ними ускоре¬ние продвижения содержимого по кишечнику снижают всасывание препарата. Блокатор М-холинорецепторов атропин, напротив, замедля¬ет опорожнение желудка и усиливает). Взаимодействие лекарственных веществ на этапе связы¬вания с белками плазмы крови: Поступив в системное кровообращение, многие лекарственные вещества об¬ратимо связываются с белками плазмы крови. На этом этапе может происходить взаимодействие лекарственных веществ, в основе которого лежит конкурентное вытеснение одного лекарственного вещества другим из комплекса с белком Взаимодействие лекарственных веществ в процессе ме¬таболизма:
Метаболизм многих лекарственных веществ осуществляется микросомальными ферментами печени. Индуцируют (повышают) активность ферментов печени фенобар-битал, рифампицин, фенитоин. На их фоне метаболизм некоторых лекарствен¬ных веществ (дигоксина, доксициклина, хинидина) повышается, что приводит к их быстрой инактивации и снижению терапевтического эффекта. Ингибируют (уменьшают) активность ферментов печени хлорамфеникол в этом случае метаболизм веществ их действие усиливается и могут появиться токси¬ческие эффекты. Взаимодействие лекарственных веществ в процессе вы¬ведения из организма При низких значениях рН мочи (в кислой среде) увеличивается выведение слабоще-лочных
веществ (кофеина, морфина, эритромицина), поэтому их действие ослаб¬ляется и укорачивается. При значениях рН мочи, соответствующих щелочной среде, ускоряется выведение слабых кислот (барбитуратов, бутадиона, тетрацик¬лина, сульфаниламидов) и их эффекты снижаются.
б)Фармакодинамический вид взаимодействия лекарственных веществ проявляется в процессе реализации их фармакологических эффектов. Чаще все¬го такое взаимодействие наблюдается при одновременном применении агонистов и антагонистов в отношении соответствующих рецепторов.
Например, блокаторы адренорецепторов (фентоламин, пропранолол) снижают или полностью устраняют действие стимуляторов адренорецепторов (норадреналина, изадрина соответственно). К ослаблению эффектов приводит одновременное применение лекарственных препаратов, действующих противоположным образом на системы организма, например, угнетающих (снотворные, седативные средства) и стимулирующих (пси¬хостимуляторы) ЦНС.К усилению действия приводит одновременное применение лекарственных препаратов, вызывающих один и тот же эффект.
2. b-лактамные антибиотики:
1. Пенициллины а) Природные пенициллины:
•для парентерального введения: бензилпенициллин (Na и К соли)*, бензилпенициллинпрокаин*, бензатинабензилпенициллин (бициллин –1)*;
•для приёма внутрь: феноксиметилпенициллин (пенициллин V).
б) Изоксазолпенициллины (антистафилококковые пенициллины, устойчивые кbлактамазам): оксациллин*, флуклоксациллин, клоксациллин.
в) Аминопенициллины (широкого спектра действия): амоксициллин*, ампициллин*. г) Карбоксипенициллины (антисинегнойные): карбенициллин*, тикарциллин.
д) Уреидопенициллины (антисинегнойные): пиперациллин*, азлоциллин.
е) Защищённые пенициллины (комбинированные препараты пенициллинов с инги- биторамиb-лактамаз):амоксиклав (амоксициллин+калияклавуланат)*,
уназин (ампициллин+сульбактам)*, тазоцин (пиперациллин+тазобактам)*, тикарциллин/клавуланат
2. Цефалоспорины
Классификация цефалоспоринов по спектру антимикробной активности, устойчивости к b- лактамазам и пути введения (парентерально/внутрь)
а) I поколенияцефазолин*, цефалотин /цефалексин*,цефадроксил, цефрадин
б) II поколения цефуроксим*, цефокситин, цефамандол / цефаклор*,цефуроксимаксетил
в) III поколения цефотаксим*, цефтриаксон*цефтазидим, цефоперазон, / цефиксим, цефподоксим г) IV поколения цефепим*, цефпиром
д) Комбинированные препараты цефалоспоринов с ингибиторами b-лактамаз: сульперазон (цефоперазон+сульбактам)
3.Карбапенемы:имипенем (тиенам)*, меропенем*
4.Монобактамы:азтреонам*
5.Гликопептиды
6.Бацитрацин
7.Циклосерин
3.а- И бета-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (а-, бета-АДРЕНОМИМЕТИКИ):адреналин (эпинефрин). Адреналин является биогенным катехоламином5. Содержится в основном в мозговом веществе надпочечников.
Адреналин оказывает прямое стимулирующее влияние на а-и р-адреноре-цепторы.Особенно выражено влияние на уровень артериального давления. Стимулируя бета-ад¬ренорецепторы сердца, адреналин увеличивает силу и частоту сердечных сокра¬щений и в связи с этим ударный и минутный объем сердца. При этом увеличива¬ется потребление миокардом кислорода. Систолическое артериальное давление повышается. Прессорная реакция обычно вызывает рефлекторную брадикардию с механорецепторов сосудов, однако она кратковременна. В зависимости от дозы адреналина общее периферическое сопротивление может понизиться, повыситься или не измениться. Чаще при введении адреналина в средних дозах наблюдается снижение общего периферического сопротивления (проявляется снижением диастолического давления), что связано с преобладанием эффекта возбуждения бета2-адренорецепторов сосудов мышц и других областей и их расширением. Тем не менее среднее артериальное давление вследствие увеличения систолического дав¬ления повышается. В высоких дозах адреналин может повышать и общее пери¬ферическое сопротивление. Прессорное действие адреналина обычно сменяется небольшой гипотензией. Последняя связана с более длительным возбуждением Р2адренорецепторов сосудов.
Адреналин расширяет зрачки (за счет сокращения радиальной мышцы радужной оболочки глаза), снижает внутриглазное давление (уменьшается продукция внутриглазной жидкости) Выраженное влияние оказывает адреналин на гладкие мышцы внутренних ор¬ганов. Стимулируя бета-адренорецепторы бронхов, он расслабляет гладкие мышцы последних и устраняет
бронхоспазм. Тонус и моторика желудочно-кишечного тракта под влиянием адреналина снижаются (за счет возбуждения а- и бета-адрено¬рецепторов), сфинктеры тонизируются (стимулируются а-адренорецепторы). Сфинктер мочевого пузыря также сокращается и расслабляется.
При введении адреналина сокращается капсула селезенки.
Он оказывает благоприятное влияние на нервно-мышечную передачу, особенно на фоне утомления мышц. Это связывают с повышением выделения из пресинаптических окончаний ацетилхолина, а также с прямым действием адреналина на мышцу.
Секрецию слюнных желез адреналин увеличивает (выделяется густая, вязкая слюна).
Для адреналина характерно влияние на обмен веществ. Он стимулирует гли-когенолиз (возникает гипергликемия, в крови увеличиваются содержание молоч¬ной кислоты и ионов калия) и липолиз (увеличение в плазме крови содержания свободных жирных кислот за счет выхода из жировых депо).
В целом адреналин стимулирует метаболизм, повышая потребление кислорода. При воздействии адреналина на ЦНС преобладают эффекты возбуждения. Выражено это в небольшой степени. Так, при применении адреналина могутвозникнуть беспокойство, тремор, стимуляция пусковой зоны центра рвоты и др.
При введении внутрь адреналин разрушается (в желудочно-кишечном тракте и печени). В связи с этим его применяют парентерально (подкожно, внутримы¬шечно, а иногда внутривенно) и местно. Действует адреналин кратковременно (при внутривенном введении — около 5 мин, при подкожном — до 30 мин), так как происходят его быстрый нейрональный захват, а также ферментативное рас¬щепление при участии КОМТ и отчасти МАО. Метаболиты и небольшое ко¬личество неизмененного адреналина выводятся почками.
Применяют адреналин при анафилактическом шоке и некоторых других ал¬лергических реакциях немедленного типа. Он эффективен также как бронхолитик для купирования приступов бронхиальной астмы. Применяют его и при гипогликемической коме, вызванной противодиабетическими средствами. Иногда его назначают в качестве прессорного вещества (для этих целей чаще используют норадреналин и мезатон. Адреналин добавляют в раство¬ры анестетиков. Сужение сосудов в области введения адренали¬на усиливает местную анестезию и уменьшает резорбтивное и возможное токси¬ческое действие анестетиков. Адреналин может быть использован для устранения атриовентрикулярного блока, а также в случае остановки сердца (вводят интракардиально). Он находит применение в офтальмологии для расширения зрачка и при открытоугольной форме глаукомы.
Адреналин может приводить к нарушениям сердечного ритма. Наиболее вы¬ражены аритмии (в частности, желудочковые экстрасистолы) при введении адре¬налина с веществами, сенсибилизирующими к нему миокард (например, на фоне действия средства для наркоза фторотана).
Представителем группы веществ, возбуждающих а- и Р-адренорецепторы, яв¬ляется также норадреналин( альфа1,2,бета1 а/миметик)
Основным эффектом норадреналина является выраженное, но непродолжи¬тельное (в течение нескольких минут) повышение артериального давления, свя¬занное с его влиянием на а- адренорецепторы сосудов и повышением перифери¬ческого сопротивления последних. В отличие от адреналина последующего снижения артериального давления обычно не наблюдается, так как норадрена¬лин очень мало влияет на В2-адренорецепторы сосудов. Вены под влиянием нор¬адреналина суживаются.
Ритм сердечных сокращений на фоне действия норадреналина урежается. Си¬нусовая брадикардия возникает в результате рефлекторных влияний с механорецепторов сосудов в ответ на быстро наступающую гипертензию. Эфферентными путями являются блуждающие нервы. В связи с этим брадикардию на норадрена¬лин можно предупредить путем введения атропина. Рефлекторные механизмы в значительной степени нивелируют стимулирующее влияние норадреналина на Р,-адренорецепторы сердца. В итоге сердечный выброс (минутный объем) прак¬тически не изменяется или даже снижается, а ударный объем возрастает.
На гладкие мышцы внутренних органов, обмен веществ и ЦНС норадреналин оказывает однонаправленное с адреналином влияние, но по выраженности этих эффектов существенно уступает ему.
При введении внутрь норадреналин разрушается (в желудочно-кишечном трак¬те и печени). При подкожном введении вызывает спазм сосудов на месте инъ¬екции и поэтому плохо всасывается и может вызвать некроз ткани. Основным является внутривенный путь его введения. После однократной инъекции норад¬реналин действует кратковременно, поэтому его вводят в вену капельно. Скорость внутривенной инфузии определяется повышением артериального давления до
требуемого уровня. В организме норадреналин быстро инактивируется за счет уже отмеченных механизмов (нейрональный захват, энзиматические превраще¬ния). Метаболиты и незначительная часть неизмененного норадреналина выво¬дятся почками.
Применяют норадреналин при многих состояниях, сопровождающихся ост¬рым снижением артериального давления (травмы, хирургические вмешательства).
При кардиогенном и геморрагическом шоке с выраженной гипотензией нор¬адреналин применять не рекомендуют, так как вызываемый им спазм артериол еще больше ухудшает кровоснабжение тканей. В этих случаях положительный эффект могут дать а-адреноблокаторы.
Побочные эффекты при применении норадреналина наблюдаются редко. Воз¬можны нарушения дыхания, головная боль, аритмии сердца при сочетании с ве¬ществами, повышающими возбудимость миокарда. Следует учитывать возмож¬ность некроза ткани на месте введения норадреналина. Это связано с попаданием последнего в окружающие ткани и спазмом артериол.
4.Димедрол блокирует центральные и периферические Н1-рецепторы (1поколение); В связи с блокадой центральных Н1-рецепторов дифенгидрамин оказывает седативное, снотворное действие, снижает возбудимость центральных звеньев вестибулярного аппарата. Препарат применяют в качестве снотворного средства, а также для профилактики болезни движения (морская и воздушная болезни).Побочные эффекты дифенгидрамина: кратковременное онемение слизистой оболочки рта, сонливость, слабость.
5.Варфарин и витамин К - антагонисты.
Антикоагулянты непрямого действия препятствуют восстановлению К-эпоксида в активную форму витамина К, что блокирует синтез факторов свертывания крови. А если вит. К будет поступать в организм в активной форме, то действия варфарина не будет.
Билет 46
Билет 46
1. Взаимодействие лекарственных средств
1.фармацевтическое взаимодействие (взаимодействие ЛС вне организма)
2.фармакологическое взаимодействие
•фармакодинамический тип взаимодействия
•фармакокинетический тип взаимодействия
•химическое и физико-химическое взаимодействие
Фармакодинамический тип взаимодействия (результат прямого или косвенного взаимодействия веществ на уровне рецепторов, клеток, ферментов, органов или физиологических систем)
СИНЕРГИЗМ - одновременное действие в одном направлении двух или нескольких ЛС усиление конечного эффекта АНТАГОНИЗМ - взаимодействие ЛС, при котором наступает полное устранение или
ослабление фармакологического эффекта одного препарата другим СИНЕРГИЗМ
•Суммированный – общий фармакологический эффект равен сумме эффектов двух компонентов АВ = А + В
•Потенцированный - общий фармакологический эффект двух препаратов превышает сумму их эффектов, одно вещество усиливает (потенцирует ) действие другого АВ > А + В
•Прямой – оба соединения действуют на один субстрат
•Косвенный – разная локализация действия препаратов
АНТАГОНИЗМ
•Конкурентный - между ЛС происходит борьба за связь с рецептором
•Неконкурентный - прямой А., при котором одно из взаимодействующих веществ действует на рецептор вне его активного центра.
•Прямой - А., при котором действие веществ направлено на одни и те же клеточные элементы.
•непрямой— А., при котором действие веществ направлено на разные клеточные элементы.
2. Препараты женских половых гормонов. Оральные контрацептивы.
1. Эстрогенные препараты
а) стероидного строения – этинилэстрадиол*, эстрон, эстрадиол; б) нестероидного строения – гексэстрол* (синэстрол), диэтилстильбэстрол.
в) селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов – ралоксифен.
2. Гестагенные препараты – прогестерон*, норэтистерон, дидрогестерон.
3.Пероральные контрацептивы.
3.1.Комбинированные препараты а) монофазные - силест, овидон и др.;
б) двухфазные - орто-новум 10/11 и др.; в) трехфазные - орто-три-циклен, трирегол и др.
3.2.Содержащие прогестины а) пероральные – норэтистерон (микронор) и др.;
б) имплантабильные, депо-препараты – левоноргестрел (норплант); в) «morning after» - левоноргестрел (постинор).
4.Антагонисты эстрогенов и прогестинов - тамоксифен, кломифен, мифепристон.
3.М – холиноблокаторы. Препараты:
а) неселективные М- холиноблокаторы: атропина сульфат, препараты белладонны (красавки экстракт), гоматропина гидробромид, циклопентолат, тропикамид (мидриацил), дицикловерин ,
гиосцин бутилбромид (бускопан), гиосцин бутилхрорид ( скополамин) ипратропия бромид (атровент), тровентол, метоциния иодид, платифиллина гидротартрат; б) избирательные М1холиноблокаторы – пирензепин, М3холиноблокаторы - дарифенацин .
М-холиноблокаторы — это вещества, блокирующие м-холинорецепторы. Основные эффекты м- холиноблокаторов связаны с тем, что они блокируют периферические м-холинорецепторы мембран эффекторных кле¬ток (у окончаний постганглионарных холинергических волокон). Кроме того, они блокируют м-холинорецепторы в ЦНС (если проникают через гематоэнцефали¬ческий барьер).
Принцип действия м-холиноблокаторов заключается в том, что, блокируя м-холинорецепторы, они препятствуют взаимодействию с ними ацетил¬холина1. М-холиноблокаторы уменьшают или устраняют эффекты раздражения холинергических (парасимпатичес¬ких) нервов и действие веществ, об¬ладающих м-
холиномиметической активностью (ацетилхолина и его ана¬логов, антихолинэстеразных средств, а также мускариномиметических ве¬ществ).
Характеристика группы на примере атропина.
М-холиноблокатором с высокой избирательностью действия является атропин — алка¬лоид, содержащийся в ряде растений: красавке, белене, дурмане. Полу¬чен синтетическим путем. Особенно выражены у атропина спазмолити¬ческие свойства. Блокируя м-холино- рецепторы, атропин устраняет стимулирующее влияние холинергических (пара¬симпатических) нервов на многие гладкомышечные органы. На фоне его действия снижается тонус мышц
желудочно-кишечного тракта, желчных протоков и желч¬ного пузыря, бронхов, мочевого пузыря. Атропин влияет и на тонус мышц глаза. Следствием блока м-холинорецепторов круговой мышцы радужной оболочки является расширение зрачка (мидриаз). Отток жидкости из передней камеры глаза при этом затрудняется, и внутриглаз¬ное давление может повышаться (особенно при глаукоме). Блокада м-холиноре¬цепторов ресничной мышцы приводит к ее расслаблению, в результате чего натя¬жение ресничного пояска (цинновой связки) возрастает и кривизна хрусталика уменьшается. Наступает паралич аккомодации, и глаз устанавливается на даль¬нюю точку видения Влияние атропина на сердечно-сосудистую систему проявляется главным об¬разом в отношении
сердца. Возникает тахикардия, которая объясняется умень¬шением холинергических влияний блуждающего нерва на сердце. На этом фоне преобладает тонус адренергической (симпатической) иннервации. Одновременно устраняются или предупреждаются отрицательные рефлексы на сердце, эфферен¬тной дугой которых являются блуждающие нервы. Улучшается атриовентрикуляр-ная проводимость. На сосуды и артериальное давление атропин практически не влияет, но препятствует гипотензивному действию холиномиметических веществ2.
К важнейшим свойствам атропина относится подавление секреции желез -бронхиальных, носоглоточных, пищеварительных (особенно слюнных), потовых и слезных. Проявляется это сухостью слизистой оболочки полости рта, кожи, из¬менением тембра голоса. Уменьшение потоотделения может привести к повыше¬нию температуры тела. Помимо блокады холинергической иннервации желез, атропин устраняет сти¬мулирующее действие на них холиномиметических веществ. Стимулирующее вли¬яние на секрецию желез соединений с иным механизмом действия, в том числе и биогенных (например, гистамина), после введения атропина