Материал: Черешнев ВА, Шилов, Черешнева. Экспериментальные модели в патологии

response element-binding protein – протеин, связывающийся с CRE­

последовательностями ДНК).

Во-вторых, от уровня глюкозы прямо зависит активность глю­ корецепторов в гипоталамусе. По сути, глюкорецепторы – это важ­ нейшее афферентное звено нейроэндокринной регуляции обмена не только углеводов, но и липидов и аминокислот. Центральное звено регуляции представлено нейронами вентромедиального и латерально­ го гипоталамуса и тесно связанным с последними лимбико­ ретикулярным комплексом. Нейроны вентромедиального гипоталаму­ са формируют центр насыщения, именно в них находятся глюкорецеп­ торы. Повреждение этих нейронов ауротиоглюкозой приводит в экс­ перименте к повышению потребления пищи и ожирению. Возрастное повышение порога чувствительности этих нейронов к глюкозе доказа­ но и у людей, страдающих ожирением и диабетом 2-го типа. Напро­ тив, экспериментальное повреждение латеральных ядер гипоталамуса приводит к отказу от приема пищи. Указанные центры, с одной сторо­ ны, участвуют в формировании чувства голода и мотивации к приему пищи, с другой – через сегментарные отделы вегетативной нервной системы и эндокринную систему выступают как эфферентное звено регуляции в изменении углеводного, жирового и аминокислотного обменов. Парасимпатическая нервная система повышает секрецию

инсулина -клетками и тормозит секрецию глюкагона -клетками ост­ ровков Лангенгарса, а симпатическая (через α2-адренорецепторы) ока­ зывает прямо противоположный эффект. Активация α2­ адренорецепторов приводит к гиперполяризации мембран β-клеток за счет открытия KАТФ-каналов, что предупреждает открытие потенциал­ зависимых кальциевых каналов и повышение уровня кальция с после­ дующим экзоцитозом секреторных гранул.

Из всех гормонов только инсулин снижает уровень глюкозы, что не случайно, так как именно гипогликемия наиболее опасна для организма, вызывая необратимые изменения в нейронах центральной нервной системы. В повышении же уровня глюкозы участвуют:

глюкагон, соматотропный гормон (СТГ) – основные гормо­ ны, продукция которых изменяется в условиях голода и связанной с ним гипогликемии;

адреналин, глюкокортикоиды – главные гормоны стресса (мобилизация глюкозы повышает на энергетическом уровне рези­ стентность организма к стрессорам);

тироксин – основной гормон, регулирующий энергетиче­ ский обмен (повышает уровень глюкозы в основном опосредованно,

290

через повышение чувствительности тканей к катехоламинам).

В норме существует суточная периодичность секреции ука­ занных гормонов. В дневное время, в основном, секретируется инсу­ лин, что обусловлено приемами пищи, а ночью при правильном режи­ ме питания – СТГ и глюкагон, что связано с уменьшением уровня глюкозы (народная пословица гласит: «Дети растут во время сна», – что подтверждается много раз доказанным научным фактом повыше­ ния продукции СТГ в ночное время). Поэтому в дневное время как основной источник энергии тканями потребляется глюкоза, так как основная направленность действия инсулина – это увеличение исполь­ зования глюкозы тканями в дихотомическом и апотомическом путях, печенью и мышцами для синтеза гликогена, а жировой тканью для синтеза жира. Напротив, в ночное время и при голодании, когда пре­ имущественно секретируются контринсулярные гормоны, основной источник энергии – неэтерифицированные жирные кислоты (НЭЖК), так как все вышеназванные контринсулярные гормоны обладают жи­ ромобилизующим действием, т.е. биоэнергетика переключается с ка­ таболизма углеводов на катаболизм липидов. Эти биоритмы сущест­ венно нарушаются при стрессе или при переедании в вечернее время, что способствует развитию ожирения (народная пословица: «Плотный ужин пожелай врагу») и диабета 2-го типа.

Итак, другим ключевым метаболитом (но уже жирового обме­ на) являются НЭЖК, образующиеся в основном за счет распада триа­ цилглицеролов в жировой ткани. Уровень НЭЖК существенно повы­ шается за счет активации триацилглицероллипазы жировой ткани кон­ тринсулярными гормонами – глюкагоном, СТГ, адреналином, про­ стагландинами, адренокортикотропным гормоном (АКТГ). В свою очередь, НЭЖК существенно снижают проницаемость клеточных мем­ бран для глюкозы и за счет этого препятствуют снижению ее уровня при голодании. Этот эффект имеет очень важное значение, так как запасы гликогена в печени в отличие от запасов жира в жировой ткани очень ограничены. С другой стороны, именно избыточное повышение НЭЖК под действием СТГ может приводить к гипергликемии.

К другим важнейшим метаболитам, регулирующим секрецию инсулина и контринсулярных гормонов, относятся аминокислоты (особенно аланин, концентрация которого резко возрастает при голо­ дании, а также аргинин и лейцин). Аргинин и лейцин стимулируют секрецию как инсулина, так и глюкагона, в то время как аланин изби­ рательно стимулирует секрецию глюкагона, но не инсулина. Эта ами­ нокислота является основным источником для синтеза глюкозы при голодании за счет активации глюконеогенеза.

291

Указанными соединениями и механизмами отнюдь не ограни­ чивается регуляция метаболизма. Доказана, например, важная роль изменений концентрации самого инсулина для регуляции активности пищевых центров гипоталамуса.

Известно, что энтеральное поступление глюкозы приводит к значительно более высокой секреции инсулина, чем парентеральное. Оказалось, что это связано с продукцией клетками желудочно­ кишечного тракта глюкагона, гастрина, секретина и холецистокинина (ранее имел название панкреозимин). Вазоактивный интестинальный пептид (VIP) стимулирует секрецию как инсулина, так и глюкагона, что важно для изменения их продукции при всасывании продуктов пищеварения. Помимо этого, секреция инсулина стимулируется глю­ козозависимым инсулинотропным полипептидом (GIP; синонимы: глюкозозависимый инсулинотропный пептид, гастроингибиторный пептид, гастроингибиторный полипептид, желудочный ингибиторный пептид; состоит из 42 аминокислотных остатков, часть аминокислот­ ной последовательности совпадает с секретином, а другая – с глюка­ гоном), вырабатываемым K-клетками слизистой оболочки двенадца­ типерстной и проксимальной части тощей кишок, а также пептидным гормоном из семейства секретина – глюкагоноподобным пептидом-1 (GLP-1, англ. glucagon-like peptide-1; синоним энтероглюкагон), секре­ тируемого L-клетками слизистой оболочки подвздошной и толстой кишок. Оба полипептида относятся к инкретинам, т.е. к гормонам, вырабатывающимся в кишечнике при приеме пищи и действующим через кровь. Стимуляторами их секреции являются жиры и углеводы (глюкоза), поступающие в кишечник с переваренной в желудке пищей. При этом показано, что глюкоза, введенная внутривенно, не влияет на продукцию GLP-1. Как и GLP-1, GIP и глюкагон стимулируют про­ дукцию инсулина через повышение уровня цАМФ (см. рис. 34).

Продукцию инсулина и глюкагона ингибирует соматостатин (секретируется -клетками островков Лангенгарса).

Важнейшую роль в регуляции энергетического метаболизма играют грелин, являющийся гормоном голода, и его функциональный антагонист – лептин. Грелин секретируется -клетками островков Лан­ герганса, а также P/D1-клетками слизистой оболочки фундального отдела желудка. Концентрация грелина перед приемом пищи увеличи­ вается, а после него уменьшается. Грелин взаимно дополняет цитокин лептин, производимый в жировой ткани и вызывающий чувство на­ сыщения. Грелин секретируется и в дугообразном ядре гипоталамуса, активируя чувство голода, где он через рецепторы, экспрессируемые

292

на нейронах в дугообразном ядре и вентромедиальном гипоталамусе, стимулирует секрецию СТГ передней долей гипофиза. Лептин – цито­ кин с системным эндокринным действием, регулирующий энергетиче­ ский обмен и массу тела. Основная роль – передача в гипоталамус информации о массе тела и жировом обмене. Оказывает анорексиген­ ное действие (подавляет аппетит). Является белком, состоящим из 167 аминокислот, секретируется адипоцитами (клетками жировой ткани). Лептин вызывает чувство насыщения, действуя на гипоталамус, бло­ кируя синтез и высвобождение нейропептида Y, вызывающего чувство голода. Врожденная недостаточностъ лептина у человека и лаборатор­ ных грызунов приводит к развитию тяжёлой формы ожирения. В фи­ зиологических условиях лептин угнетает синтез инсулина, а инсулин, воздействуя на жировую ткань, стимулирует продукцию лептина.

Сахарный диабет

В условиях патологии все эти процессы регуляции обмена могут существенно нарушаться. Наиболее ярко это проявляется при такой типовой патологии регуляции обмена веществ, как сахарный диабет. Для него характерны глубокие нарушения углеводного, жиро­ вого, белкового и аминокислотного, водно-электролитного обменов и их регуляции.

Сахарный диабет – это очень распространенная и социально значимая патология. По данным ВОЗ1,

347 млн чел. во всем мире страдают сахарным диабетом;

в 2004 г. 3,4 млн чел. умерли от последствий высокого со­ держания сахара в крови натощак, такое же число случаев смерти про­ изошло, по оценкам, и в 2010 г.;

более 80% случаев смерти от диабета происходит в странах с низким и средним уровнем дохода;

по прогнозам, в 2030 г. диабет станет седьмой по значимости причиной смерти;

благодаря здоровому питанию, регулярной физической ак­ тивности, поддержанию нормального веса тела и воздержанию от упо­ требления табака можно предотвратить или отсрочить заболевание диабетом 2-го типа.

Са́харный диабе́т (лат. diabetes mellitus) – группа эндокрин­ ных заболеваний, развивающихся вследствие абсолютной или относи­ тельной (нарушение взаимодействия с клетками-мишенями) недоста­

1 Диабет. Информационный бюллетень N°312. Март 2013 г.

293

точности гормона инсулина; характеризуется нарушением вследствие этого всех видов обмена, и в первую очередь обмена углеводов.

В истории научного изучения сахарного диабета можно выде­ лить 3 этапа смены представлений о главных факторах его патогенеза.

Первый этап – концепция недержания воды. Первые описания этого патологического состояния выделяли самые яркие его симптомы

– потерю жидкости (полиурия) и неутолимую жажду (полидипсия). Термин «диабет» (лат. diabetes), который впервые был использован греческим врачом Эрасистратусом (Erasistratus, известным также как

Apollonius Memphites или Apollonius of Memphis; родился в Мемфисе в Египте в III в. до н. э.), происходит от др.-греч. διαβήτης, что перево­ дится как «проходить через» или как «сифон». Таково было представ­ ление о диабете как состоянии, при котором человек непрерывно теря­ ет жидкость и постоянно ее восполняет вследствие неспособности ее задерживать. Это один из основных симптомов диабета – полиурия (избыточное выделение мочи). Гален охарактеризовал данное заболе­ вание как мочевую диаррею (лат. diarrhea urinosa). Главным звеном патогенеза сахарного диабета считали утрату организмом способности удерживать жидкость.

Второй этап – концепция недержания глюкозы. В 1675 г. То­ мас Уиллис (Thomas Willis, 1621–1675) показал, что при полиурии (повышенном выделении мочи) моча может быть «сладкой», а может быть и «безвкусной». В первом случае он добавил к слову диабет (лат. diabetes) слово mellitus, что с латинского означает «сладкий, как мёд» (лат. diabetes mellitus), а во втором — «insipidus», что означает «без­ вкусный». Безвкусным был назван несахарный диабет – патология, вызванная либо заболеванием почек (нефрогенный несахарный диа­ бет), либо заболеванием гипофиза (нейрогипофиза) и характеризую­ щаяся нарушением секреции или биологического действия антидиуре­ тического гормона. Мэтью Добсон (Mathew Dobson, 1735–1784) дока­ зал, что сладкий вкус мочи и крови больных диабетом обусловлен большим содержанием глюкозы. Древние индийцы заметили, что моча больных диабетом притягивает муравьёв, и назвали это заболевание «болезнью сладкой мочи». Корейские, китайские и японские аналоги этого слова основываются на той же идеограмме и также означают «болезнь сладкой мочи». Индийские врачи Сушрута (Sushruta) и Чара­ ка (Charaka) в 400–500 г. н. э. указывали на существенные различия двух разных форм диабета: ювенильного (в настоящее время обозна­ чаемого как тип 1) и диабета тучных (рассматриваемого в настоящее время как тип 2).

294