Материал: Черешнев ВА, Шилов, Черешнева. Экспериментальные модели в патологии

Третий этап – концепция абсолютной и относительной недос­ таточности инсулина. Первые доказательства участия поджелудочной железы в патогенезе этого заболевания были получены О. Минков­ ским (Oskar Minkowski, 1858–1931) и И. Мерингом (Joseph Freiherr von Mering, 1849–1908) в 1889–1892 гг. Они создали первую эксперимен­ тальную модель сахарного диабета путем удаления у собак поджелу­ дочной железы. Позже, в 1892 г. О. Минковский пересадил проопери­ рованной собаке ее собственную поджелудочную железу и тем самым задержал развитие диабета. В 1889–1990 гг. русский учёный Леонид Васильевич Соболев в диссертации «К морфологии поджелудочной железы при перевязке её протока при диабете и некоторых других ус­ ловиях» показал, что перевязка выводного протока поджелудочной железы приводит к полной атрофии ацинозного (экзокринного) отде­ ла, тогда как панкреатические островки остаются нетронутыми. На основании опытов Л. В. Соболев пришёл к выводу: «функцией пан­ креатических островков является регуляция углеводного обмена в ор­ ганизме. Гибель панкреатических островков и выпадение этой функ­ ции вызывает болезненное состояние – сахарное мочеизнурение». Ис­ пользуя предложенную Л. В. Соболевым методику, в 1921 г. Бастинг

(Frederick Grant Banting, 1891–1941; Нобелевская Премия, 1923 г.) и Бест (Charles Herbert Best, 1899–1978) выделили из поджелудочной железы новорожденного теленка инсулин. В 1936 г. Гарольд Химсворт

(Harold Percival Himsworth, 1905–1993) выяснил, что существует диа­ бет 1-го и 2-го типов.

Большую роль в выяснении патогенеза диабета сыграла мо­ дель аллоксанового диабета. Однако в настоящее время из-за токсич­ ности аллоксана ее стали использовать относительно редко. Наиболее адекватной экспериментальной моделью индуцированного диабета 1­ го типа считается стрептозотоциновый диабет (стрептозотоцин – ан­

тибиотик, избирательно повреждающий -клетки у крыс, мышей и собак и обладающий малой токсичностью). Выведены и инбредные линии мышей и других животных с наследственным сахарным диабе­ том как 1-го, так и 2-го типов.

Классификация сахарного диабета

Единой общепринятой классификации сахарного диабета нет. По этиологии и патогенезу большинство исследователей выделяет следующие формы сахарного диабета.

I. Сахарный диабет 1-го типа. В основе лежит деструкция β­ клеток, которая приводит к абсолютной инсулиновой недостаточно­

295

сти. Чаще развивается в детском возрасте. По механизму развития и этиологии выделяют следующие формы:

аутоиммунный;

идиопатический.

II. Сахарный диабет 2-го типа. Характеризуется наруше­ ниями секреции инсулина на фоне инсулинорезистентности (снижения ответа клеток на инсулин), вследствие чего развивается относительная инсулиновая недостаточность.

III. Гестационный сахарный диабет. Развивается в 2–5%

случаев от общего числа беременностей, характеризуется сочетанием неадекватной секреции инсулина и снижения ответа клеток на него. Примерно у 20–50% женщин, перенесших во время беременности эту

форму диабета, впоследствии развивается диабет 2-го типа.

IV. Другие типы диабета, развиваются при:

генетических дефектах функции β-клеток;

генетических дефектах рецепции инсулина и передачи внут­ риклеточных сигналов с инсулиновых рецепторов;

нарушениях в иммунной системе, например, латентный ау­ тоиммунный диабет взрослых (англ. LADA, latent autoimmune diabetes of adults);

болезнях экзокринной части поджелудочной железы;

эндокринопатиях;

под действием лекарственных препаратов и других химиче­ ских соединений;

при инфекциях;

генетических синдромах, сочетающихся с сахарным диабе­

том.

Основные особенности сахарного диабета 1-го и 2-го типов представлены в табл. 13.

Этиология и патогенез сахарного диабета зависят от его типа, поэтому будут рассмотрены отдельно.

Сахарный диабет 1-го типа

Главным звеном патогенеза сахарного диабета 1-го типа явля­ ется недостаточная продукция инсулина -клетками поджелудочной железы (абсолютная инсулиновая недостаточность). Этот тип сахарно­ го диабета раньше обозначали как инсулинозависимый, ювенильный, или детский диабет. Поскольку больным этой формой заболевания, как правило, вводят с заместительной целью препараты инсулина, для оценки продукции собственного инсулина -клетками поджелудочной

296

Таблица 13

Сравнительная характеристика сахарного диабета 1-го и 2-го типов

железы важное значение имеет определение C-пептида. В эндокрин­ ных -клетках поджелудочной железы вначале синтезируется предше­ ственник гормона – проинсулин. Последний при секреции подвергает­ ся протеолитическому расщеплению с образованием инсулина и C­ пептида. Поэтому концентрация C-пептида в крови отражает интен­ сивность секреции собственного инсулина, что важно при оценке эн­ докринной функции поджелудочной железы при сахарном диабете в условиях инсулинотерапии (при определении концентрация инсулина в крови в этом случае будет выявляться как введенный извне инсулин, так и собственный).

Отправным моментом в развитии абсолютной недостаточно­ сти инсулина является массивное разрушение эндокринных -клеток поджелудочной железы (островков Лангерганса) и, как следствие, кри­ тическое снижение уровня инсулина в крови. Массовая гибель ­ клеток поджелудочной железы может иметь место вследствие вирус­ ных инфекций, онкологических заболеваний, панкреатита, токсиче­ ских поражений поджелудочной железы, стрессовых состояний, ауто­ иммунных реакций, развивающихся по механизмам как гуморального, так и клеточноопосредованного иммунного ответа. В последнем слу­

297

чае в качестве клеточных эффекторов выступают цитотоксические Т­ лимфоциты, активированные Th1-клетки и макрофаги. Этот тип диа­ бета характерен для детей и лиц молодого возраста (до 40 лет). У че­ ловека это заболевание зачастую является генетически детерминиро­ ванным и обусловленным дефектами ряда генов, расположенных в 6-й хромосоме. Эти дефекты формируют предрасположенность к аутоим­ мунной агрессии организма к клеткам поджелудочной железы и отри­ цательно сказываются на регенерационной способности β-клеток. Провоцирующими факторами могут являться длительная гипоксия клеток поджелудочной железы и высокоуглеводистая, богатая жирами и бедная белками диета, что приводит к снижению секреторной актив­ ности островковых клеток и впоследствии к их гибели. После начала массивной гибели клеток запускается механизм их аутоиммунного повреждения.

Экспертный комитет Американской Ассоциации диабета

(англ. ADA, the American Diabetes Association) в 2002 г. предложил этиологические критерии (табл. 14), на основании которых сахарный диабет 1-го типа подразделяют на тип 1A (иммуноопосредованный) и тип 1B (другие формы диабета с выраженной недостаточностью инсу­ лина). В начальной стадии развития диабета отличить диабет типа 1A от диабета 2-го типа не всегда простая задача. Наилучшим критерием для выявления диабета 1A типа является выявление специфических аутоантител. Положительный тест на аутоантитела с тест-системами, дающий менее 1 позитивного результата у 100 обследуемых кон­ трольной группы (т.е. со специфичностью ≥99%), с большой вероят­ ностью указывает на тип 1A диабета. Неиспаноговорящие белые дети обычно страдают диабетом типа 1A, тогда как взрослые старше 40 лет обычно имеют диабет 2-го типа. У более чем 90% таких детей выявля­ ется один из четырех типов аутоантител против островков Лангенгар­ са. Напротив, среди половины черных или латиноамериканских детей аутоантитела отсутствуют. У этих детей в 8–10 раз чаще развивается диабет 2-го типа в раннем возрасте, у многих из них есть такой фактор риска, как ожирение, но отсутствуют аллели HLA, характерные для типа 1A диабета. Ожирение не предупреждает от развития диабета типа 1А, хотя оно обычно ассоциировано с инсулинорезистентными формами диабета. Важно заметить, что пациенты, имеющие и рези­ стентность к инсулину и тип 1А диабета, могут иметь высокие уровни инсулина натощак и C-пептида, но сниженную стимулированную сек­ рецию инсулина.

298

Таблица 14

Основные критерии сахарного диабета IA типа, отличающие его отдругих типов диабета

Экспериментальные модели сахарного диабета 1-го типа

уживотных

1.Экспериментальные модели индуцированного сахарного диабета у животных. Наиболее старой моделью, использующейся с XIX в. по настоящее время, является хирургическая операция панкреа­ тэктомии. В настоящее время эта модель используется при разработке

299