транспорте глюкозы через клеточные мембраны ключевую роль игра ют мембранные транспортеры глюкозы: GLUT1, 2, 3, 4 и SGLT1, 2. Семейство транспортеров GLUT обеспечивает облегченную диффу зию глюкозы, не зависящую от энергии и подчиняющуюся кинетике Михаэлиса – Ментен. Высокоаффинные транспортеры (GLUT 1, 3, 4) имеют значение константы Михаэлиса – Ментен (Km) ниже нормаль ного уровня глюкозы и обеспечивают транспорт глюкозы во многих клетках в базальных условиях. GLUT3 – это главный нейральный транспортер (с наименьшей Km), тогда как GLUT4 обеспечивает ин сулинстимулированный транспорт глюкозы клетками скелетной мус кулатуры, сердца и жировой ткани. Инсулин и физическая нагрузка усиливают экспрессию GLUT3 на клеточной мембране. Низкоаффин ный транспортер (GLUT2) присутствует на ß-клетках поджелудочной железы, а также в органах с высокой скоростью транспорта глюкозы, таких как кишечник, печень и почки. Транспортеры семейства SGLT используют электрохимический натриевый градиент для транспорта глюкозы против градиента концентрации в основном в кишечнике и в почках. SGLT1 ответственен за транспорт глюкозы из тонкого кишеч ника, тогда как SGLT2 играет главную роль в реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах почек. При недостаточности инсулина транспорт глюкозы инсулинзависимыми транспортерами нарушается.
В мышцах и печени глюкоза используется для окисления в реакциях гликолиза и дихотомического пути, а в печени дополнитель но – в пентозном цикле, необходимом для образования НАДФН+Н+, выступающего в качестве источника восстановительной энергии для биосинтеза жирных кислот, холестерина, желчных кислот, витамина D3, других липидов. Избыток глюкозы в печени и мышцах использует ся для синтеза гликогена. То количество глюкозы, которое не было израсходовано для реакций катаболизма и синтеза гликогена, утилизи руется жировой тканью для синтеза триацилглицеролов. При повыше нии потребности организма в энергии, например при интенсивной фи зической нагрузке, гликоген расщепляется под действием контринсу лярных гормонов для глюкозы в печени и лактата в мышцах. При сни жении уровня глюкозы крови, а также под действием глюкокортикои дов при стрессе в печени происходит синтез глюкозы и гликогена из лактата, пирувата, кислот цикла Кребса, аминокислот в результате процессов глюконеогенеза. Инсулин усиливает реакции катаболизма глюкозы за счет активации ключевых ферментов гликолиза и гликоли тической фазы дихотомического пути (гесокиназы, фосфофруктокина зы, пируваткиназы), цикла Кребса (прежде всего – цитратсинтазы), пентозного цикла (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и 6
310
фосфоглюконатдегидрогеназы). Активация инсулином этих же путей в жировой ткани способствует образованию центрального метаболита для синтеза липидов – ацетил-коэнзима А, а также обеспечивает син тез липидов энергетически за счет образования НАДФН+Н+. Инсулин ингибирует ключевые ферменты глюконеогенеза (пируваткарбоксила зу, фосфоенолпируваткарбоксикиназу, фруктозо-1,6-бисфосфатазу, глюкозо-6-фосфатазу), гликогенолиза (фосфорилазу), активирует клю чевой фермент синтеза гликогена – гликогенсинтетазу.
Нарушение утилизации глюкозы тканями и вышеперечислен ных метаболических путей при недостаточности инсулина, а также активация контринсулярными гормонами глюконеогенеза приводит к развитию гипергликемии, а при превышении почечного порога для глюкозы (9–10 ммоль/л) к появлению ее в моче (глюкозурия). Дли тельное повышение уровня глюкозы в крови и тканях при сахарном диабете приводит к усилению гликозилирования белков, что лежит в основе развития целого ряда осложнений. Важным показателем для оценки степени выраженности реакций гликозилирования белков яв ляется увеличение концентрации в крови гликозилированного гемо глобина (этот параметр в настоящее время пациенты с сахарным диа бетом вместе с концентрацией глюкозы и кетоновых тел могут опре делять сами с помощью некоторых моделей индивидуальных глюко метров). Помимо этого значительное повышение уровня глюкозы в крови может привести к развитию гиперосмолярной комы. Энергети ческая недостаточность клеток и тканей через глюкорецепторы приво дит к развитию полифагии (повышение потребления пищи) и булемии (чувство «волчьего» голода). Снижение активности пируватдегидроге назного комплекса при сахарном диабете ведет к нарушению декар боксилирования пирувата, увеличению концентрации пирувата и лак тата (пируватацидемии и гиперлактатацидемии), что при тяжелых формах диабета может привести к развитию лактатацидоза и лактата цидотической комы.
Типовые нарушения липидного обмена. Дефицит инсулина приводит к нарушению синтеза жирных кислот (ключевой фермент – ацетил-КоА-карбоксилаза), синтеза триацилглицеролов, синтеза холе стерина и его производных. Важную роль в нарушении биосинтетиче ских реакций жирового обмена играет снижение образования НАДФН+Н+ в пентозном цикле. Компенсаторное повышение уровня контринсулярных гормонов в ответ на энергетический голод ведет к усилению липолиза, мобилизации НЭЖК, β-окисления жирных кислот с образованием ацетил-КоА. Избыток последнего не может в условиях недостаточности инсулина утилизироваться в цикле Кребса и в био
311
синтетических реакциях липидного обмена. Поэтому через образова ние гидрооксиметилглутарил-КоА усиливается синтез кетоновых тел – ацетоацетата, β-гидроксибутирата и ацетона. Это приводит к развитию гиперкетонемии и гиперкетонемического ацидоза. Кетоновые тела появляются также в моче (кетонурия). При тяжелом течении сахарного диабета может развиться гиперкетонемическая кома.
При сахарном диабете 2-го типа развивается гиперхолестери немия, увеличение уровня НЭЖК приводит к повышению образования липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), богатых триацил гицеролами, что, в свою очередь, ведет к увеличению уровня послед них в крови. Триацилглицеролы переносятся на липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и на липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Повышается катаболизм ЛПВП и аполипопротеина А. Увеличение уровня ЛПНП, обогащенных триацилглицеролами, способствует раз витию атеросклероза (макроангиопатии).
Типовые нарушения аминокислотного и белкового обмена.
Дефицит инсулина ведет к нарушению синтеза заменимых аминокис лот из метаболитов углеводного обмена, а повышение вследствие энергетического голода тканей уровня контринсулярных гормонов – к увеличению катаболизма аминокислот и их использования для глюко неогенеза. Увеличивается катаболизм белков, в частности белков мы шечной ткани, выпадает анаболическое действие инсулина на биосин тез белков и нуклеиновых кислот. Вследствие увеличения катаболизма белков, аминокислот и липидов при сахарном диабете 1-го типа разви вается похудение.
Типовые нарушения водно-электролитного обмена. Развитие гиперосмолярности при сахарном диабете приводит к полидипсии (жажда), полиурии (повышение суточного диуреза), обезвоживанию. Развитие полиурии связано с увеличением осмотического диуреза, а также с изменением продукции гормонов, регулирующих водно электролитный обмен: альдостерона, антидиуретического гормона, ренина, ангиотензина. Развиваются гипернатриемия, в последующем – нарушение функции почек, снижение объема циркулирующей крови.
Критерии диагноза сахарного диабета
• Симпотомы сахарного диабета + концентрация глюкозы в капиллярной крови натощак превышает 7,0 ммоль/л, а через 2 ч после приёма пищи – 11,1 ммоль/л; в результате проведения глюкозотоле рантного теста (после приема 75 г глюкозы) уровень глюкозы крови превышает 11,1 ммоль/л (необходим повтор);
312
•уровень гликозилированного гемоглобина превышает 5,9% (5,9–6,5% – сомнительно, более 6,5% большая вероятность);
•глюкозурия.
Осложнения сахарного диабета
Острые осложнения:
•диабетический кетоцидоз и гиперкетонемическая кома;
•гипогликемия и гипогликемическая кома;
•некетонемический гиперосмолярный синдром (повышение осмотического давления вследствие гипергликемии в сочетании с обезвоживанием и нарушением водно-электролитного обмена, в тяже лых случаях развивается гиперосмолярная кома);
•лактацидотический ацидоз (в тяжелых случаях кома);
•острые инфекции.
Поздние осложнения:
•диабетические микроангиопатии – повреждение мелких со судов с нарушением их проницаемости, повышением их ломкости, склонностью к кровоизлияниям, образованию новых сосудов;
•диабетические макроангиопатии – повреждение более круп ных сосудов со склонностью к тромбозам, развитие атеросклероза и его осложнений;
•диабетическая ретинопатия – патология сетчатой оболочки глаза, частая причина слепоты у пациентов среднего и пожилого воз раста, которая характеризуется поражением сетчатки глаза в виде мик роаневризм, точечных и пятнистых кровоизлияний, твёрдых экссуда тов, отёка, образования новых сосудов; могут развиться кровоизлия ния на глазном дне и отслоение сетчатки; чаще встречается при сахар ном диабете 2-го типа, степень её выраженности коррелирует с выра женностью нефропатии; начальные стадии ретинопатии выявляются у 1/4 больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа;
•диабетическая офтальмопатия – патология органа зрения, кроме ретинопатии, включает в себя раннее развитие катаракты (по мутнение хрусталика);
•болезнь Альцгеймера – заболевание центральной нервной системы, проявляется выраженной деменцией;
•диабетическая полинейропатия – поражение нервной систе мы, чаще всего проявляется в виде двусторонней периферической ней ропатии по типу «перчаток и чулок», начинающейся в нижних частях конечностей; потеря болевой и температурной чувствительности –
313
наиболее частая причина развития вывихов суставов и нейропатиче ских язв;
•диабетическая нефропатия – патология почек, проявляющая ся вначале в виде микроальбуминурии (появление альбумина в моче), затем протеинурии (наличие в моче белков с большей молекулярной массой, относящихся к глобулиновым фракциям); исходом может быть развитие хронической почечной недостаточности;
•диабетическая артропатия – патология суставов с появлени ем в них боли, «хруста», ограничения подвижности, уменьшения ко личества синовиальной жидкости и повышения её вязкости;
•инфекционные поражения кожи – вызываются условно патогенной микрофлорой, проявляются в виде рожистого воспаления, фурункулов, карбункулов, инфекций, вызванных грибами;
•инфекционные поражения слизистых оболочек – вызываются условно-патогенной микрофлорой, проявляются в виде молочницы, бронхитов, циститов и других инфекций на территории слизистых; сахарный диабет также характеризуется снижением резистентности ко многим инфекционным заболеваниям;
•диабетическая стопа – тяжелое поражение стоп больного сахарным диабетом в виде гнойно-некротических процессов, язв, ко стно-суставных поражений, возникающее на фоне изменения перифе рических нервов, сосудов, кожи и мягких тканей, костей и суставов, вторичной иммунной недостаточности; является основной причиной ампутаций у пациентов.
Иммунная система и сахарный диабет
Рассматривая участие иммунной системы в патогенезе сахар ного диабета, необходимо выделить два основных аспекта:
1)участие иммунной системы в патогенезе сахарного диабета как 1-го, так и 2-го типа;
2)формирование вторичной иммунной недостаточности при сахарном диабете.
Первому аспекту в настоящее время в мировой литературе уделяют основное внимание. Как указывалось выше, аутоиммунное повреждение β-клеток играет главную роль в патогенезе типа 1A (им муноопосредованного) сахарного диабета 1-го типа. Аутоиммунные реакции участвуют в патогенезе и других форм сахарного диабета как 1-го, так и 2-го типа, вызванного другими этиологическими факторами (вирусная инфекция, химические факторы и пр.), подключаясь к по вреждению β-клеток на более поздних стадиях развития заболевания. Наряду с аутоиммунной агрессией, важную роль в формировании ин
314