го состава хромосом (появления анеуплоидии), с другой – под влияни ем перехода части генов из неактивного состояния в активное (фено мен разрепрессирования генов).
Таким образом, от первичного повреждения клетки до пре вращения ее потомков в злокачественную опухоль происходит ряд повторных изменений генетических структур этой клетки. В результа те этих процессов клетки оказываются обладателями различных свойств, хотя все они произошли из одной клетки. В то же время вновь образованные клетки в свою очередь дают начало новым клонам кле ток, которые также отличаются друг от друга. В результате опухоль приобретает поликлональный характер.
Доказательством возможности многократного мутирования (опухолевой и лейкозной прогрессии) считается нахождение лейкоци тов с двумя и даже с тремя филадельфийскими хромосомами в терми нальной стадии хронического миелолейкоза.
Дальше организм начинает «работать» против себя: из множе ства патологических клеток, составляющих опухоль, клетки, наиболее подвластные регулирующим влияниям организма, наименее автоном ные и наиболее чувствительные, в частности, к гормональным влияни ям, не получают возможности к значительному росту (и уничтожаются иммунной системой организма); а преимущественное размножение будет обеспечено наиболее автономным клонам. Происходит своеоб разный отбор клеток, в результате которого организм стремится к ско рейшему самоуничтожению. Опухоль создает множество различных клонов, а организм «выбирает» из них (т.е. вынужден оставить непо давленными) наиболее независимые. Такое же действие могут оказать и цитостатические препараты, применяемые для лечения лейкозов.
Одним из важнейших вопросов патогенеза лейкоза является вопрос о том из одной или из многих клеток кроветворной ткани воз никает опухоль?
За последние 15–20 лет установлен ряд фактов, позволяющих опровергнуть еще недавно казавшееся незыблемым положение о мно жественном («системном») возникновении опухоли при лейкозе. Оши бочному представлению об аутохтонном повсеместном возникновении лейкоза во многом способствовал тот факт, что это заболевание диаг носцируется в период разгара, когда имеет место уже глубокое пора жение всей кроветворной системы.
В пользу же клоновой природы лейкоза (т.е. его происхожде ния из одной клетки) свидетельствуют следующие факты.
1. Увеличение частоты развития отдельных, а не всех видов лейкозов при воздействии ионизирующей радиации. Так, вследствие
235
облучения радиоактивным фосфором (при лечении эритремии) чаще развивается острый лейкоз, при этом опухолевые клетки несут специ фические хромосомные нарушения – кольца. В Хиросиме и Нагасаки в 7,5 раз возросла заболеваемость острым лейкозом и хроническим мие лолейкозом.
2.Однотипность (моноклональность) синтезируемых антител или их отдельных цепей при злокачественной трансформации плазма тических клеток (миеломная болезнь, первичная макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей Франклина). Это говорит о том, что все миеломные клетки больного по белковому синтезу одно типны и исходят из одной мутировавшей родоначальной клетки (до полнительное подтверждение правильности клонально-селекционной теории иммунитета F.M. Burnet).
3.Наличие у мозаиков, т.е. у людей, содержащих в организме два кариотипа клеток с количеством хромосом 46 и 47, специфическо го хромосомного маркера хронического миелолейкоза Ph-хромосомы не во всех клетках костного мозга, а только в тех из них, которые со держат 46 хромосом. То же самое было обнаружено и с помощью ферментного маркера – глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
4.Однотипный характер мембранных иммуноглобулинов. Выявление на опухолевых В-лимфоцитах при хроническом В клеточном лимфолейкозе мембранных иммуноглобулинов одного, реже двух классов, одинаковых для всех клеток, подтверждает проис хождение и этого вида лейкозов из одной клетки.
Все приведенные данные свидетельствуют, что в основе лей козов лежит не извращение деятельности всей системы кроветворения, не нарушение созревания здоровых стволовых клеток, а появление вначале одной, а затем уже множества автономных клеток – клона лейкозных клеток.
Из общности опухолевого процесса и лейкоза следует, что лейкоз подчиняется шести правилам опухолевого роста, сформулиро ванным Фулдсом (L. Foulds, 1949). А.И. Воробьев в 1965 г. на их ос нове сформулировал семь правил, характерных только для лейкоза, что связано с особенностями кроветворной ткани.
Правило 1. Важнейшей особенностью прогрессии лейкозов является угнетение нормального кроветворения – иногда всех ростков, иногда избирательно гранулоцитарного, тромбоцитарного или эритро цитарного.
Для понимания феномена угнетения нормального кроветворе ния предлагается следующее объяснение. Экспериментально доказа но, что угнетение нормального кроветворения связано не с увеличени
236
ем всех лейкозных клеток вообще, а с увеличением только бластных форм. Дифференцировка стволовой полипотентной клетки в том или ином направлении зависит от количества в данном месте ее потомков
– комиттированных клеток-предшественников: избыток этих клеток тормозит, а недостаток стимулирует дифференцировку полипотент ных клеток. При лейкозе же происходит накопление в кроветворной тканибольшого количества качественно измененных бластных клеток, которые, однако, сохраняют свойства нормальных клеток тормозить дифференцировку стволовых клеток в других направлениях. Это и приводит к угнетению нормального кроветворения.
Правило 2. Неотъемлемым свойством прогрессии лейкоза яв ляется наличие бластного криза, т.е. смены дифференцированных кле ток (например, гранулоцитов при хроническом миелолейкозе или эритроцитов при эритремии) бластными – молодыми, с нежным структурным ядром клетками.
Правило 3. Общим свойством бластных клеток при острых лейкозах и бластных кризах при хронических лейкозах является утра та ферментативной специфичности.
Правило 4. Закономерным является изменение ядра и цито плазмы лейкозных бластных клеток: появление вместо круглых не правильных форм ядер, увеличение площади как ядра, так и цито плазмы.
Правило 5. По мере прогрессии опухоли лейкозные клетки приобретают способность расти вне органов гемопоэза: лейкемиче ские инфильтраты, состоящие из опухолевых клеток, появляются в коже, почках, мозговых оболочках и других частях тела.
Правило 6. Нарастание процесса характеризуется выходом бластных элементов в кровь (нередко они отсутствуют при диагно стировании лейкоза или до рецидива).
Правило 7. В условиях применения цитостатической терапии характерным является скачкообразный или постепенный уход опухо ли из-под лекарственного воздействия (т.е. используемые цитостати ки оказываются неэффективными).
Классификация лейкозов
Существующие классификации лейкозов основываются на отдельных стабильных свойствах клеток, которыми лейкоз представ лен: это либо клетки, из которых он рожден, либо их дифференциро ванное потомство (до которого они дозревают). Уже в конце прошло го века все лейкозы по морфологии (а не по времени течения) были разделены на две группы: острые и хронические лейкозы. При остром
237
лейкозе наблюдается анаплазия молодых форм, нет переходных форм и мало зрелых клеток, что связано с нарушением дифференцировки бластных клеток в более зрелые. При хроническом лейкозе способ ность опухолевых клеток к дифференцировке сохраняется, имеет ме сто их постепенное созревание от самых молодых до зрелых клеток, есть все переходные формы, течение более благоприятно. Острые лейкозы не переходят в хронические, а хронические могут обострять ся по типу бластных кризов.
Названия различным формам острого лейкоза дают нормаль ные предшественники опухолевых клеток: миелобласты, эритробла сты, лимфобласты.
Опухоль может возникнуть из любой клетки предшественника, однако в зависимости от того, какая клетка была источником, клиническая и гематологическая картина будет различ ной.
С морфологически неидентифицируемыми клетками предшественниками связаны острые недифференцированные лейкозы.
Клетка–предшественник миелопоэза может дать начало таким лейкозам, как:
острый миелобластный,
острый промиелоцитарный,
острый эритромиелоз;
клетка–предшественник моноцитопоэза и гранулоцитомоно цитопоэза:
острый монобластный,
острый миеломонобластный; клетка–предшественник тромбоцитопоэза:
острый мегакариобластный; клетка–предшественник В-лимфоцитов:
острый В-лимфобластный лейкоз/лимфома из пред шественников В-клеток (острый лимфобластный лейкоз из предшест венников В-клеток);
клетка–предшественник Т-лимфоцитов:
острый Т-лимфобластный лейкоз/лимфома из пред шественников Т-клеток (острый лимфобластный лейкоз из предшест венников Т-клеток).
Вгруппу хронических лейкозов входят опухоли с частичной задержкой созревания клеток и накоплением клеток определенной степени зрелости. Источником лейкозных клеток служат те же клетки, что и при остром лейкозе, однако в этом случае лейкозные клетки
238
«дозревают» до более поздних стадий. Следует подчеркнуть, что при хронических лимфолейкозах и лимфомах опухолевой трансформации могут подвергнуться Т- и В-лимфоциты на различных стадиях их ан тигензависимой дифференцировки, вплоть до конечных. Примером являются злокачественные миеломные клетки, возникающие из ко нечной стадии антигензависимой дифференцировки В-лимфоцитов – плазматических клеток. Помимо этого выделяют NK-клеточные лим фолейкозы и лимфомы.
Клетка–предшественник миелопоэза и ее потомки может дать начало таким лейкозам, как:
хронический миелолейкоз,
хронический эритромиелоз,
эритремия (болезнь Вакеза),
хронический мегакариоцитарный лейкоз,
хронический тучноклеточный лейкоз;
клетки–предшественники гранулоцитомоноцитопоэза и моно цитопоэза:
хронические миеломоноцитарные и моноцитарные; клетки Т- и В-лимфоцитарного ряда, NK-клетки:
многочисленные варианты хронических лимфолей козов и неходжкинских лимфом, лимфома Ходжкина.
По количеству лейкоцитов в 1 мкл периферической крови лей козы делятся на 4 формы:
лейкемические – свыше 50000;
сублейкемические – от 50000 до 20000;
алейкемические – от 20000 до 4000;
лейкопенические – менее 4000.
Характеристика отдельных форм лейкозов
Острые лейкозы
Картина крови при острых лейкозах характеризуется сле дующими признаками:
-появлением в лейкограмме недифференцированных клеточ ных элементов (бластов), составляющих основную массу клеток;
-наличием так называемого «лейкемического провала» (hiatus leukaemicus), выражающегося в резком увеличеним бластных клеток с единичными зрелыми клетками при отсутствии переходных созре вающих форм;
-часто резко выраженной анемией, тромбоцитопенией.
При остром миелобластном лейкозе в крови в основном при
239