му результату – понижают жизнеспособность эритроцитов, увеличи вают их уязвимость к воздействию различных неблагоприятных фак торов, что проявляется в виде хронического или эпизодического гемо лиза. К генетическим дефектам ферментов гликолиза относятся дефи цит гексокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы, 2,3 дифосфатглицеромутазы, 3-фосфоглицераткиназы. Реакции гликолиза являются основным путем синтеза АТФ из АДФ в эритроцитах. Не достаток АТФ приводит к нарушению трансмембранного переноса ионов, в связи с чем развивается их дибаланс, сопровождающийся ги пергидратацией и набуханием эритроцитов, увеличением их размера. Помимо этого нарушаются пластические процессы с участием АТФ. Дефекты ферментов системы глутатиона (глутатионредуктазы, глута тионпероксидазы, глюконатсинтетазы) приводят к активации перекис ного окисления мембранных липидов, нарушению целостности мем бран и процессов мембранного транспорта. Эти формы патологии встречаются сравнительно редко. Наиболее частая энзимопатия эрит роцитов – дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД). По дан ным ВОЗ, во всем мире насчитывается не менее 100 млн человек с дефицитом этого фермента. Описано около 90 различных мутантных форм Г-6-ФД, две из которых являются основными: африканская фор ма дефицита – A и средиземноморская – B. Наиболее часто последняя форма встречается у жителей средиземноморских стран – Греции, Италии и др. В СНГ она выявляется у азербайджанцев, таджиков, гру зин. Она сопровождается не только снижением активности Г-6-ФД, как это имеет место при африканской форме, но и уменьшением коли чества фермента в эритроцитах. Для объяснения региональности су ществует «малярийная» гипотеза. Эритроцит с дефицитом Г-6-ФД не может противостоять паразиту и сразу распадается в системе моно нуклеарных фагоцитов, где плазмодий и погибает. Кроме того, для развития плазмодия необходим восстановленный глутатион, количест во которого в клетках с дефицитом Г-6-ФД снижено. В то же время повышение количества окисленного глутатиона тормозит синтез белка у паразита. Это приводит к тому, что в ареале распространения маля рии чаще погибают люди с нормальным содержанием Г-6-ФД, а с де фицитом этого фермента выживают. Структурный ген и ген регулятор, ответственные за синтез Г-6-ФД, располагаются в X хромосоме, поэтому наследование дефицита активности этого фер мента в эритроцитах всегда сцеплено с X-хромосомой. Дефицит Г-6 ФД, как правило, без специальной провокации не проявляется. Гемо литический криз развивается после приема лекарств: противомалярий ных препаратов, сульфаниламидов, производных изоникотиновой ки
215
слоты, аспирина и других нестероидных противовоспалительных пре паратов, а также на фоне инфекций, вызванных вирусами гриппа и гепатита. Патология проявляется на 4-й, а чаще на 5-й день после приема лекарства и характеризуется желтушностью, иногда увеличе нием печени и селезенки.
Гемоглобинопатии характеризуются мутацией генов, коди рующих цепи гемоглобина (качественные гемоглобинопатии), либо снижением скорости синтеза одной из нормальных цепей гемоглобина (количественные гемоглобинопатии).
При качественной гемоглобинопатии чаще всего происходит замещение глутаминовой кислоты в -цепи. Например, когда это каса ется ее замены в 6-м положении от N-конца на валин, то образуется гемоглобин-S (HbS), на лизин - HbC, замена той же аминокислоты в 121-м положении на глицин приводит к образованию HbD, а в 26-м на лизин - HbE. Наиболее изучена гемоглобинопатия S или серповидно клеточная анемия. Замена глутаминовой кислоты на гидрофобную аминокислоту валин приводит к изменению суммарного заряда моле кулы, уменьшению растворимости восстановленного гемоглобина в 50 раз по сравнению с нормой. При этом образуются полукристалличе ские овальные тактоиды, изменяющие форму эритроцитов с двояко вогнутого диска на серповидную. Это приводит к повышению вязко сти крови, уменьшению скорости кровотока, капиллярному стазу. Стаз приводит к гипоксемии, в результате чего увеличивается концентра ция восстановленного гемоглобина и нарастает образование серповид ных эритроцитов. Вследствие нарушения обменных процессов в эрит роцитах происходит уменьшение прочности их мембраны и развивает ся гемолиз. Для диагностики этой анемии используется проба со жгу том, основанная на увеличении образования серповидных эритроцитов при снижении парциального давления кислорода. На основание пальца накладывают жгут на 5 мин, что приводит к увеличению числа серпо видных эритроцитов. Для серповидно-клеточной анемии характерны гемолитические кризы и болезненная припухлость конечностей. Ха рактерен и внеший вид больных: астеническое телосложение, увели чение размера живота в результате спленомегалии, наличие язв ниж них и верхних конечностей. В крови определяется нормоили гипо хромная анемия с уровнем гемоглобина 50–60 г/л и содержанием эритроцитов в пределах 1,5–2 1012/л, анизоцитоз, пойкилоцитоз, рети кулоцитоз (до 20–30%), повышение уровня непрямого билирубина сыворотки. Типичны укорочение продолжительности жизни эритро цитов и эритроидная гиперплазия костного мозга.
При количественной гемоглобинопатии наблюдается сниже
216
ние скорости синтеза -, - или -цепи нормального гемоглобина А1 и в зависимости от этого различают -, - или -талассемию. Это может быть следствием различных причин: во-первых, «немой» мутации в молекуле ДНК, не приводящей к нарушению структуры полипептид ных цепей; во-вторых, мутации гена-регулятора скорости синтеза це пей глобина; в-третьих, дефектов транспортной РНК. Чаще встречает ся -талассемия, которая относится к наследственным гомозиготным заболеваниям, связанным с дефектом кодоминантного аутосомного гена. Недостаточный синтез -цепей при сохранении продукции цепей приводит к избыточному образованию последних, которые яв ляются менее стабильными по сравнению с тетрамером ( 2 2), они легко связываются с SH-группами клеточной мембраны, повреждают ее, что, в свою очередь, приводит к повышенному гемолизу эритроци тов.
При гомозиготном носительстве наблюдается тяжелая про грессирующая гемолитическая анемия, проявляющаяся к концу перво го года жизни, что приводит к отставанию в физическом и психиче ском развитии. Характерен внешний вид больного: во-первых, «мон голоидный тип» лица; во-вторых, бледность и желтушность кожных покровов и слизистых; в-третьих, язвы на нижних конечностях. В кро ви наблюдается гипохромная анемия с концентрацией гемоглобина 30–50 г/л и содержанием эритроцитов 1–2 1012/л, анизоцитоз (микро- и макроциты), пойкилоцитоз. В значительном количестве присутству ют мишеневидные эритроциты, имеются базофильно-пунктированные эритроциты, значительное количество нормоцитов, ретикулоцитов (5– 10%). Выделяют короткоживущие и долгоживущие (нормально живу щие) эритроциты. Количество лейкоцитов увеличено, число тромбо цитов в пределах нормы. Содержание железа в крови и депо повыше но. В случае отложения железа в миокарде развиваются аритмии, а в дальнейшем и сердечная недостаточность. При отложении железа в печени развивается ее цирроз, а в поджелудочной железе – сахарный диабет. В костном мозге отмечается эритроидная гиперплазия с увели чением базофильных нормоцитов.
Приобретенные гемолитические анемии обусловленны пре имущественно внутрисосудистым гемолизом эритроцитов вследствие повреждения их мембраны разными агентами. Костный мозг в данном случае продуцирует вполне нормальные клетки. Выделяют токсиче ские, иммунные, механические и аутоиммунные анемии (см. рис. 25). К наиболее распространенным относятся иммунные и аутоиммунные приобретенные гемолитические анемии.
217
Приобретенная изоиммунная гемолитическая анемия развива ется при несовместимости крови матери и плода по резус-фактору, системе AB0.
Выделяют три клинические формы, которые по степени тяже сти распределяют в следующем порядке:
а) врожденная анемия новорожденных – анемическая форма, б) желтуха новорожденных – желтушная форма, в) врожденная водянка – отечная форма.
Резус-конфликт наблюдается у 2–3 из 1000 новорожденных, а конфликт по системе AB0 у 5–6 из 1000.
Патогенез. В случае когда плод содержит эритроциты с резус фактором, наследуемым от отца, а мать резус-отрицательна, в ее орга низме против резус-антигена начинают вырабатываться антитела, ко торые, попав в организм плода, вызывают гемолиз эритроцитов. При первой беременности иммунизация матери возможна, но эта беремен ность может протекать безопасно. Последующие беременности проте кают под угрозой развития вторичного иммунного ответа, когда появ ляются антитела класса IgG, которые могут попадать в организм плода через плацентарный барьер (антитела других классов через этот барьер не проходят). Проникая в кровь плода, они разрушают его резус положительные эритроциты. При этом картина крови нестабильна. Очень большое количество биллирубина в крови плода приводит к его отложению в ядрах нервных клеток головного мозга с последующим их повреждением.
Анемическая форма проявляется выраженной общей бледно стью покровов новорожденного. При патоморфологическом исследо вании выявляются малокровие внутренних органов, умеренный эрит робластоз в печени и селезенке; изменения головного мозга менее вы ражены, чем при других формах.
Желтушная форма проявляется желтухой кожных и слизистых покровов плода. Количество непрямого биллирубина в сыворотке кро ви достигает 342–684 мкмоль/л. При патоморфологическом исследо вании отмечается желтушность подкожно-жирового слоя и интимы крупных сосудов. Ядра нервных клеток головного мозга прокрашены в охряно-желтый цвет. Тяжесть поражения усугубляется гипоксией из за повреждений мелких сосудов.
Отечная форма характеризуется общими выраженными оте ками; кожа плода бледная, полупрозрачная. При патоморфологиче ском исследовании выявляются транссудат в полостях тела; значи тельное увеличение сердца, печени, селезенки; полнокровие почек. Мягкая мозговая оболочка и ткань мозга отечны и полнокровны.
218
Аналогично, но менее выраженно протекает гемолитическая желтуха при несовместимости по системе AB0 групп крови матери и плода.
Профилактикой изоиммунной гемолитической анемии ново рожденных является обменное переливание крови отца или введение матери антирезусных антител (для предупреждения развития иммун ного ответа против резус-антигена).
Приобретенные аутоиммунные гемолитические анемии харак теризуются появлением антиэритроцитарных аутоантител. Образова ние последних происходит в случае изменения антигенной структуры эритроцитов под влиянием различных повреждающих факторов (пере охлаждение, ожоги, инфекции, действие лекарственных препаратов) либо в случае дефектов (в том числе врожденных) самой иммунной системы, в результате чего ненормальные мутантные клоны лимфоид ных клеток синтезируют антитела против эритроцитов собственного организма. Гемолиз эритроцитов происходит внутри сосудов с обра зованием непрямого биллирубина. Развивается желтуха. Цветовой показатель может быть в норме или повышен. Размер эритроцитов – нормоциты и умеренный макроцитоз, пойкилоцитоз. Повышена реге нерация эритроидного ростка, гиперили нормохромия. Лечение этого процесса – подавление иммунного ответа гормонами и иммунодепрес сантами.
Классической экспериментальной моделью аутоиммунной гемолитической анемии, связанной с врожденным дефектом иммунной системы, является анемия у новозеландских черных мышей линии NZB (англ. New Zealand black). Аутоантитела против собственных эритроцитов выявляются у мышей в трехмесячном возрасте, одновре менно развивается аутоиммунная гемолитическая анемия, которая с возрастом прогрессирует и приводит животных к гибели.
Общие особенности изменения картины крови при приобре тенных гемолитических анемиях заключаются в следующем. По типу кроветворения анемия является нормобластической, по регенератор ной способности костного мозга – регенераторной, по цветовому пока зателю – нормоили гиперхромной. Степень уменьшения количества эритроцитов и гемоглобина зависит от интенсивности гемолиза. В маз ке крови обнаруживаются клетки физиологической регенерации и де генеративно измененные эритроциты (пойкилоцитоз, анизоцитоз). По явление большого количества эритробластов и нормобластов харак терно для гемолитической болезни новорожденных.
Третью группу составляют дизэритропоэтические анемии,
которые возникают вследствие нарушения кровообразования.
219