Материал: Черешнев ВА, Шилов, Черешнева. Экспериментальные модели в патологии

IgG, а затем на IgA. Уровень последних повышается одновременно с IgM, так как в организме имеются увеличенные в численности клоны В-клеток памяти, несущих мембранные IgG и IgA. Антитела классов IgG и IgA обладают значительно более высоким сродством (аффинно­ стью) к антигенным детерминантам. Повышение аффинности – ре­ зультат соматических гипермутаций генов иммуноглобулинов в заро­ дышевых центрах лимфоидных фолликулов и антигензависимой се­ лекции клонов В-лимфоцитов при иммунном ответе.

Общефизиологические закономерности функционирования иммунной системы

Динамика первичного и вторичного иммунного ответа демон­ стрирует, что реакция клеток иммунной системы подчиняется тем же физиологическим закономерностям, которые установлены проф. Н.Е. Введенским для нервно-мышечного препарата. Академик П.Ф. Здро­ довский сформулировал следующие законы функционирования им­ мунной системы:

1.Закон силы.

2.Закон конкуренции.

3.Закон интервалов.

4.Закон суммации раздражений.

При исследовании действий патогена (антигена) П.В. Здро­ довским установлено, что иммунная система подчиняется общефизио­ логическим иммунологическим закономерностям специального по­ рядка.

Закон силы: чем больше доза антигена, тем выше титр антител и больше эффекторных клеток; все это происходит в определенном диапазоне доз, которые являются иммуногенными. На сверхбольшие дозы антигена иммунный ответ не развивается, формируется приобре­ тенная иммунологическая толерантность высокой зоны. Эта законо­ мерность впервые описана Фелтоном (иммунологический паралич Фелтона). Феномен сходен с описанным Н.Е. Введенским парабиозом. В условиях ежедневного длительного введения очень малых доз анти­ гена развивается иммунологическая толерантность низкой зоны, свя­ занная с активацией регуляторных Т-клеток.

Закон конкуренции антигенов: при одновременном воздейст­ вии нескольких антигенов иммунный ответ возникает только на тот, который является оптимальным антигенным раздражителем, на ос­ тальные антигены ответ слабее. Например, при вакцинации детей АКДС-вакциной развивающийся ответ неодинаков. При оценке уровня антител к коклюшному антигену, дифтерийному и столбнячному ана­

140

токсинам удовлетворительный ответ выявляется у 50–60% детей, сла­ бый или отрицательный у 35–45%, а у 3–5% развивается аллергия. Увеличение количества антигенов в эксперименте на этапе доклиниче­ ских испытаний приводит к полной утрате иммуногенности вакцин.

Закон интервалов: необходимо использовать оптимальные интервалы между повторными инъекциями антигена для получения наиболее высокого иммунного ответа при вакцинации, опираясь на закономерности функционирования иммунной системы. По сути, это закон ревакцинации: оптимальный вторичный иммунный ответ разви­ вается, если интервал между инъекциями составляет не менее 3–4 не­ дель, а лучше несколько месяцев.

Закон суммации раздражений: чем больше инъекций, тем вы­ ше титры антител, т. е. идет суммация раздражений.

Иммунная система как составная часть единой НЭИМ-системы

Иммунная система является составной частью единой гомео­ статической нервно-эндокринно-иммунной (НЭИМ) системы.

Во-первых, иммунная система отвечает за сохранение генети­ ческого гомеостаза организма. Подобно органам чувств, она является своеобразным сканером поступающей в организм информации – про­ веряет внутри организма поступающие извне и эндогенные макромо­ лекулы и биологические объекты на наличие опасности нарушения биологической индивидуальности организма. В случае обнаружения «чужих» или «измененных своих» антигенов она их анализирует, от­ вечает на их воздействие и запоминает.

Иммунная система наряду с ЦНС обладает на основе приобре­ тенного опыта свойством дополнять генетически детерминированную программу поведения организма за исключением того, что ее аналити­ ческая деятельность протекает вне рамок нашего сознания.

Во-вторых, иммунная система, наряду с нервной и эндокрин­ ной, является важнейшей регуляторной системой организма. И в усло­ виях нормы, и особенно в условиях повреждения все 3 системы рабо­ тают синхронно, кооперативно, способствуя развитию общего адапта­ ционного синдрома (см. гл. IX), мобилизующего ресурсы организма для устранения и самого повреждающего фактора, и последствий его воздействия. При этом иммунная система, подобно центральной нерв­ ной системе формирует морфофункциональную доминанту, ядром которой выступают антигенспецифические клоны Т и В-лимфоцитов.

В процессе эволюции резко усложнились механизмы, обеспе­ чивающие взаимосвязь трех регуляторных систем. На любые воздей­ ствия реагируют все три системы: они включаются сразу, динамично,

141

реакция организма на местное повреждение, которая направлена на изоляцию и устранение повреждающего фактора, а затем и тканевую регенерацию. Реакция развивается преимущественно местно – в очаге воспаления. Основную функциональную роль в очаге воспаления иг­ рают клетки-мигранты воспалительного инфильтрата – различные ти­ пы лейкоцитов и подвижных макрофагов. В свою очередь, реакция микрососудов, системы гемостаза, мастоцитов и многих других типов стромальных клеток обеспечивает миграцию в очаг воспаления кле­ ток-эффекторов, их преактивацию, а также локализацию повреждаю­ щих агентов. От состава клеток воспалительного инфильтрата и харак­ тера их взаимоотношения зависит тип воспалительного процесса – экссудативно-деструктивное воспаление (гнойное) или различные ва­ рианты продуктивного воспаления, а также конечная эффективность воспалительного процесса в целом. Реализация эффекторных меха­ низмов в очаге воспаления не может осуществляться без «ресурсной поддержки» со стороны всего организма. Преимущественно эту задачу решает системная воспалительная реакция, включающая ряд взаимо­ связанных процессов: стрессорный ответ нейроэндокринной системы, прежде всего гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового комплекса; генерализованные проявления иммунного ответа, острофазный ответ печени, усиление лейкоцитопоэза в костном мозге. Основным иниции­ рующим механизмом для развития системной воспалительной реакции является поступление в системный кровоток из очага воспаления от­ дельных цитокинов и некоторых других медиаторов воспаления. Не­ обходимость в нем возникает не при любом, а только при выраженном воспалительном процессе, с высоким уровнем затратности метаболи­ ческих и клеточных ресурсов. Проявления системной воспалительной реакции многообразны: лихорадка, нейромышечная астения, повыше­ ние в крови глюкозы и других энергетических субстратов, лейкоцитоз, повышение в крови острофазных белков и другие адаптационные из­ менения гомеостаза. Таким образом, системная воспалительная реак­ ция имеет как общие, так и отличные от других вариантов стресса на уровне целостного организма (например, от классического стресса по Г. Селье) проявления. В целом воспалительный процесс включает по отношению к очагу воспаления две взаимодополняющих генетически детерминированных программы: «внутреннюю» – на локальном уров­ не и «внешнюю» – системную воспалительную реакцию. Как любой другой протективный для организма механизм, отдельные проявления воспаления могут в определённых случаях иметь негативные послед­ ствия, что, однако, не отменяет целесообразность воспаления как за­ щитного для организма процесса в целом.

143

Знание общих закономерностей воспалительного процесса позволяют понять патогенез широкого круга воспалительных заболе­ ваний. Между тем, есть патологические процессы, прямо связанные с задействованием «воспалительных» механизмов, описать патогенез которых сложно, а в некоторых случаях и невозможно с позиции тра­ диционных (классических) представлений о воспалении. Это касается, прежде всего, наиболее опасных для жизни форм патологии – шоко­ вых состояний, острых проявлений полиорганной недостаточности, развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртыва­ ния крови и некоторых других критических состояний человека. Очень часто роль очага воспаления при этих состояниях несуществен­ на, а в некоторых случаях он (очаг) и вовсе отсутствует. Первыми, кто отметил связь развития критических состояний у человека с «воспали­ тельными» механизмами при сепсисе, а затем и неинфекционных про­ цессах, оказались врачи-практики. В 1991 г. на согласительной конфе­ ренции двух Североамериканских клинических обществ (АССР/ SCCM) была принята концепция синдрома системной воспалительной реакции (англ. systemic inflammatory response syndrome – SIRS), крите­ риями которого стали проявления лихорадки (температура ≥38°C), тахикардии (частота сердечных сокращений ≥90/мин), тахипное (час­ тота дыхания>20/мин), лейкоцитоза (лейкоциты >12×109 /л или <4×109 /л, или незрелых форм >10%). При этом для верификации системной воспалительной реакции достаточно двух критериев из четырёх воз­ можных. Использование критериев системной воспалительной реак­ ции в клинической практике позволило выделить группу риска тяже­ лых осложнений. Однако сами эти критерии оказались малоспецифич­ ны к развитию критических состояний, а в некоторых случаях выявля­ лись даже при физиологическом стрессе, например при нормальных родах. Кроме того, «воспалительные» механизмы, для которых харак­ терны признаки системной воспалительной реакции, в целом носят адаптационный характер и не могут непосредственно определять пато­ генез, например, шокового состояния. Всё это предопределило необ­ ходимость описания модели системного воспаления как самостоятель­ ного типового патологического процесса, родственного, но не иден­ тичного классическому воспалению, что требует разделения обозна­ ченных двух альтернативных типовых патологических процессов. В этих целях обратим внимание на истоки воспалительной реакции.

Любая клетка способна отвечать на воздействие повреждаю­ щего фактора, этот ответ можно обозначить как клеточный стресс. Между тем, сами повреждающие факторы неоднородны.

Во-первых, это различные микродефекты клеточных структур

144