Материал: Черешнев ВА, Шилов, Черешнева. Экспериментальные модели в патологии

лимфоцитов обязательно находится клетка с соответствующим рецеп­ тором, комплементарным данному антигену. Этот механизм объясня­ ется клонально-селекционной теорией Ф. Бернета (F. Burnet). Проис­ ходит селекция для дальнейшей активации соответствующих клонов лимфоцитов и развивается адаптивный иммунный ответ.

Развитие адаптивного иммунного ответа

Дальнейшие события прежде всего определяются особенно­ стями поступающего в организм антигена. Антиген захватывается ден­ дритной клеткой, процессируется и в виде комплекса МНС (I или II классов)+пептид представляется соответствующему (специфическому) клону Т-лимфоцитов. Зрелые Т-лимфоциты помимо Т-клеточного ан­ тигенраспознающего рецепторного комплекса несут на своей мембра­ не корецепторные молекулы CD4 (Т-хелперы, корецептор к MHC II класса) или CD8 (цитотоксические Т-лимфоциты и их предшественни­ ки, корецептор к MHC I класса).

После распознавания лиганда (антигенный пептид + MHC II класса) наивные Т-хелперы (Тh) начинают дифференцироваться в суб­ популяции зрелых Th1-, Th2-, Th9-, Th17-, Tfh-клеток, т.е. активаци­ онную эстафету от дендритных клеток принимают Т-лимфоциты­ хелперы (рис. 13).

Каждый из этих типов лимфоцитов отвечает за свой комплекс реакций, особенно полно он изучен для Th1 и Th2, в меньшем объеме

– для Th9, Th17, Tfh. Характеристика этих клеток и их функции пред­ ставлены в табл. 7.

Недавно открытые Th9-клетки обеспечивают противопарази­ тарный иммунитет, Th17 играют центральную роль в аутоиммунных процессах, Tfh обеспечивают помощь активированным В-лимфоцитам в лимфоидных фолликулах периферических органов иммунной систе­ мы (селезенка, лимфатические узлы, лимфоидные образования слизи­ стых). Все варианты иммунного ответа контролируются регуляторны­ ми Т-лимфоцитами (Тreg), имеющими фенотип CD4+CD25+Foxp3+. Выделяют две разновидности этих клеток – естественные nTreg (регу­ лируют другие клетки без предварительной активации антигеном) и индуцибельные iTreg (активируются антигеном). Эти клетки продуци­ руют тормозные цитокины IL-10 и TGF-β и являются функциональ­ ным аналогом ранее описанных супрессорных лимфоцитов.

В зависимости от преимущественной активации тех или иных субпопуляций Th, которая во многом определяется цитокиновым мик­ роокружением, возможна поляризация иммунного ответа с преимуще­ ственной активацией разных типов вторичных эффекторных клеток.

130

Рис. 14. Развитие первичного иммунного ответа по Th1-типу

Второй вариант Th1-ответа (см. рис. 14) реализуется через цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ). Эти клетки предназначены для защиты от вирусов и патогенов, живущих в цитозоле. Зрелые актив­ ные ЦТЛ и их наивные предшественники несут на своей мембране корецептор CD8, что позволяет распознавать «чужие» антигенные пептиды в комплексе с MHC I, которые представлены на мембране всех ядросодержащих клеток организма (в отличие от MHC II, кото­ рые находятся на мембране только профессиональных антигенпрезен­ тирующих клеток). Эта особенность позволяет ЦТЛ осуществлять эф­ фективный надзор за вирусными инфекциями, опухолевой трансфор­ мацией, мутациями – процессами, которым могут быть подвержены любые ядросодержащие клетки. Помощь от Th1-клеток состоит глав­ ным образом в снабжении цитотоксических Т-лимфоцитов ростовым цитокином IL-2, необходимым для достаточного накопления этих кле­ ток. ЦТЛ выполняют функцию киллеров: уничтожают инфицирован­ ные клетки вместе с патогеном, а также опухолевые клетки, участвуют в отторжении трансплантатов. При этом используется перфорин­ гранзимовый механизм: из гранул ЦТЛ на мембрану клетки-мишени сначала действуют перфорины, в результате чего образуются поры

133

диаметром 16 нм, через которые из тех же гранул внутрь клетки про­ сачиваются гранзимы, которые инициируют программу апоптоза. При этом разрушается и сама инфицированная клетка, и вирусы в ней. Возможна и контактная форма запуска апоптоза клетки-мишени без цитолиза за счет взаимодействия находящегося на мембране ЦТЛ FasL с мембранным рецептором апоптоза клетки-мишени CD95 (Fas). Ос­ татки погибших клеток утилизируются макрофагами.

Антителообразование, или гуморальный иммунный ответ,

реализуется в трех вариантах:

1)тимусзависимый иммунный ответ с последовательным пе­ реключением при участии всех типов Th-клеток класса образующихся антител с IgM на IgG и на IgA;

2)тимусзависимый Th2-тип иммунного ответа с переключе­ нием класса синтезируемых антител на IgE и IgG4;

3)тимуснезависимый иммунный ответ с продукцией только IgM антител.

Первый вариант ответа развивается на большинство тимусза­ висимых антигенов. Для активации В-лимфоцитов помимо антиген­ специфического сигнала с антигенраспознающих В-клеточных рецеп­ торов (распознающая часть рецептора у наивных В-лимфоцитов – мембранные IgM и IgG, они способны в отличие от Т-клеток взаимо­ действовать с антигеном в нативной форме) необходимы сигналы со стороны Т-хелперов, реализуемые как за счет межклеточного контак­ та, так и короткодистантно при участии цитокинов. Контактные взаи­ модействия носят двунаправленный характер. С одной стороны, В­ клетка сама выступает в роли антигенпрезентирующей клетки: погло­ тив антиген, обрабатывает его, встраивая антигенный пептид в состав молекулы MHC II-класса, презентирует этот комплекс T-хелперу. С другой стороны, она получает активирующий сигнал от Т-хелпера за счет взаимодействия CD40 (на мембране В-лимфоцита) с CD154 (на мембране Т-лимфоцита). В ходе контактных взаимодействий происхо­ дит максимальное сближение клеток при участии молекул клеточной адгезии на расстояние 15 нм с формированием иммунологического синапса. В короткодистантных взаимодействиях последовательно уча­ ствуют цитокины многих субпопуляций T-хелперов (рис. 15). Так, для образования из В-лимфоцитов плазматических клеток, продуцирую­ щих антитела класса IgM, необходимы IL-2 (Th1-клетки), а также IL-4

иIL-5 (Th2-клетки); переключения на IgG – IFN- (Th1-клетки), а на IgA – TGF- (nTreg-, iTreg-клетки). Ключевую роль в индукции про­ лиферации, дифференцировки в направлении плазматических клеток и переключения классов иммуноглобулинов играет IL-21, продуцирую-

134