зывает сочетание лихорадки и гипертермии, и в этом случае необходимо производить охлаждение без назначения жаропонижающих средств.
Перегревание у детей
В отличие от взрослых, новорожденные и дети до года склонны к перегреванию, что связано с особенностями их теплообмена и терморегуляции, которые с возрастом постепенно совершенствуются. У новорожденных детей реакции химической терморегуляции достаточно развиты, а реакции физической терморегуляции представлены слабо, лихорадка мало выражена и подъемы температуры чаще связаны с перегреванием. У грудных детей перегреванию организма способствует повышение температуры воздуха и чрезмерное укутывание, у более старших детей – длительное пребывание в жарком, душном помещении, на солнцепеке, длительное физическое напряжение.
Пребывание детей 6–7-летнего возраста в помещении с температурой воздуха 29–31 C и стен 27–28 C в течение 6–8 ч вызывает повышение температуры тела до 37,1–37,6 С. Солнечное перегревание протекает с преобладанием первичных нарушений со стороны ЦНС, причем повышение температуры тела имеет важное, хотя и не первостепенное значение. У грудных детей перегревание проявляется вялостью, резкой адинамией, нарушением сна, снижением аппетита, срыгиванием, в ряде случаев расстройством пищеварения. При осмотре выявляется гиперемия кожных покровов, потливость, учащение дыхания и частоты пульса, приглушение тонов сердца и снижение артериального давления. У детей старшего возраста наблюдается головная боль, головокружение, общая слабость, сонливость, усталость, заторможенность, возможны рвота, судороги, кратковременная потеря сознания.
XVI. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ КОМПОНЕНТОВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ.
ИММУНИТЕТ КАК ЕДИНОЕ ЦЕЛОЕ
Современное состояние учения об иммунитете характеризуется 7 основными положениями.
Положение 1. Система иммунитета имеет двойственную структуру в соответствии с ее эволюционной историей.
Она включает, во-первых, древний компонент – врожденный, базисный, или палеоиммунитет; во-вторых, более позднее филогене-
120
тическое приобретение – адаптивный, приобретенный, или неоим-
мунитет.
Врожденному иммунитету 1,5 млрд. лет, и он присущ всем многоклеточным организмам – животным и растениям.
Адаптивному иммунитету всего лишь 500 млн лет, т.е. он в 3 раза моложе врожденного. Адаптивный иммунитет возник в период так называемого кембрийского эволюционного взрыва во время мас сированной атаки патогенных микроорганизмов на позвоночных и имеется лишь у 1,5% видов животных. Впервые адаптивная иммунная система появилась у челюстных рыб в виде лимфоцитов. Предполага ется, что Т- и В-лимфоцитарный иммунитет возник при внедрении генов, кодирующих ферменты RAG-1/RAG-2, ответственные за ре комбинацию генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов, в гаметы древних челюстных рыб в результате ретровирусной инфек ции. Формирование лимфоидных органов стало необходимым услови ем обеспечения антигеннезависимой и антигензависимой дифферен цировки Т- и В-лимфоцитов, что определило выживание позвоночных животных.
Положение 2. Врожденный иммунитет – наиболее ранний защитный механизм не только в эволюционном плане, но и по време ни ответа на чужеродный агент.
Скорость ответной реакции гуморальных и клеточных компо нентов врожденного иммунитета – секунды, минуты и часы, в то вре мя как адаптивная иммунная реакция проявляется лишь через не сколько дней (начиная с 3–4 суток), так как требует пролиферации и дифференцировки клеток.
Положение 3. Адаптивная иммунная система включается лишь тогда, когда оказались неэффективными врожденные иммунные механизмы, которыми часто завершается иммунный ответ.
Положение 4. Условием включения адаптивного иммунитета является предварительная активация врожденного иммунитета, эли минация патогена приобретенным иммунитетом обеспечивается эф фекторными системами палеоиммунитета.
По концепции опасности, предложенной П. Мессингер (P. Matzinger), активация дендритных клеток и продукция провоспали тельных цитокинов – необходимое условие запуска реакций адаптив ного, или приобретенного, иммунитета. Обладая недостаточными соб ственными эффекторными механизмами, он использует эффекторные механизмы врожденного иммунитета, придавая им большую прице ленность и повышая их эффективность.
121
Положение 5. Функционирование врожденного иммунитета основано на распознавании образов патогенности, а адаптивного – индивидуальных антигенов.
Образы патогенности – это не индивидуальные чужеродные субстанции, а общие структуры целых групп патогенных микроорга низмов, жизненно необходимые для их выживания, либо молекулы, образующиеся при повреждении собственных клеток. Их удаление обеспечивается с помощью комплекса реакций, важнейшей из которых является фагоцитоз. Приобретенный иммунитет основан на распозна вании индивидуальных субстанций (антигенов), что придает адаптив ным иммунным процессам высокую избирательность, однако создает риск развития аутоиммунного повреждения.
Положение 6. Особое преимущество адаптивного иммунитета
– это наличие иммунологической памяти, т.е. способности более бы стро и эффективно реагировать на повторное поступление антигена.
В основе иммунологической памяти лежит увеличение чис ленности Т- и В-клеток памяти в антигенспецифических клонах в ре зультате пролиферации. На феномене иммунологической памяти бази руется современная вакцинопрофилактика инфекционных заболева ний.
Положение 7. Все активированные защитные факторы врож денного, базисного, и приобретенного, адаптивного, иммунитета в конечном итоге реализуют свою эффекторную активность в очаге вос паления. Общие патофизиологические аспекты воспаления изложены в гл. XII.
Воспаление как основной, главный типовой патологический процесс является универсальным, генетически запрограммированным на любое флогогенное воздействие различной природы комплексом реакций на повреждение. С позиций иммунологии биологическая роль воспаления заключается в концентрации различных защитных факто ров в зоне повреждения и ликвидации в ней биологически агрессивно го материала, а также в восстановлении структуры и функции повреж денной ткани.
Расшифровка механизмов воспаления является фундамен тальной проблемой общебиологического уровня, поскольку большин ство (70–80%) заболеваний человека прямо ассоциированы с воспали тельным процессом. Воспаление – это поле битвы агрессора и защит ников организма. И, как важное сражение, оно развивается поэтапно.
122
Общая последовательность участия иммунной системы
ввоспалении
1.Начало воспаления. Первичное узнавание «чужого» и/или «измененного своего».
2.Процессинг, презентация антигена. Вторичное распознава ние «чужого».
3.Развитие адаптивного иммунного ответа.
4.Накопление иммунокомпетентных клеток и концентрация антител в очаге воспаления.
5.Деструкция иммунокомпетентными клетками и эффектор ными молекулами антигенов и клеток, поврежденных патогеном.
6.Выведение продуктов распада общеорганизменными систе мами выделения.
7.Регенерация. Выздоровление. Поствоспалительная иммуно супрессия с сохранением иммунологической памяти.
Начало воспаления. Первичное узнавание «чужого» и/или «измененного своего»
До середины 90-х гг. XX в. существовало единственное поня тие для обозначения чужеродных агентов – антигены. В настоящее время возникла необходимость признать существование 2 групп та ких агентов – 1) образов (молекулярных паттернов) патогенности и 2) антигенов.
1. Образы (молекулярные паттерны) патогенности – это ли бо общие молекулы, характерные для целых групп патогенных микро организмов, жизненно необходимые для их выживания, которые Ч. Джаневэй и Р. Меджитов (С. Janeway, R. Medzitov) предложили обо значать как патоген-ассоциированые молекулярные паттерны (англ. pathogen-associated molecular pattern – PAMP), либо молекулы, обра зующиеся при повреждении собственных клеток.
Первая подгруппа молекул в большинстве случаев связана с целыми группами микроорганизмов (вирусы, грамположительные и грамотрицательные бактерии, грибы, простейшие, паразиты) и может однозначно распознаваться как маркер «чужого».
Вторая подгруппа молекул связана с повреждением своих соб ственных клеток и тканей, либо образуется при клеточном стрессе и является маркером «измененного своего» (англ. damage-associated mo lecular pattern – DAMP). К ней относятся связанные с повреждением молекулы теплового шока (англ. heat shock proteins – HSP), фибронек тин, фибриноген, олигосахариды гиалуроновой кислоты, распознавае
123
мые преимущественно рецепторами фагоцитирующих клеток. К этой же подгруппе относятся стрессорные молекулы (MICA, MICB, RAE-1, ULBP1, ULBP2, ULBP3), которые распознаются преимущественно рецепторами NK-клеток.
Рецепторы для PAMP и DAMP получили название паттерн распознающих рецепторов (англ. pattern-recognition receptors, PRR).
Они имеются у всех многоклеточных, включая не только животных, но и растения. Узнавание образов патогенности – основа распознава ния во врожденном иммунитете. Раньше врожденный иммунитет на зывали неспецифическим, однако в настоящее время общепризнано, что в основе распознавания лежат специфические взаимодействия ме жду рецептором и лигандом, пускай не столь тонкие, как при адаптив ном иммунитете.
Поскольку и PAMP и DAMP часто распознаются одними и теми же паттерн-распознающими рецепторами (например, TLR-4 рас познает липополисахариды грамотрицательных бактерий, а также об разующиеся при повреждении собственных клеток и тканей белки те плового шока, фибронектин, фибриноген, олигосахариды гиалуроно вой кислоты и др.), что приводит к одинаковым молекулярным и функциональным последствиям, границы между двумя этими под группами размыты. В связи с этим некоторые исследователи предла гают использование для эндогенных молекул, распознаваемых пат терн-распознающими рецепторами, термин «алармины» (англ. alarm – опасность, тревога).
2. Антигены – это продукты генетической чужеродной ин формации, распознаваемые индивидуально, а не в качестве группы, как в случае РАМР и DAMP. Антигены распознаются в случае отсут ствия к ним иммунологической толерантности антигенспецифически ми рецепторами Т- и В-лимфоцитов (адаптивный иммунитет), сигна лизируют о чужеродности материала, но не информируют напрямую о связи с патогенностью, т.е. об опасности.
Перечисленные группы молекул, способные индуцировать иммунные процессы и быть их мишенями, распознаются рецепторами клеток иммунной системы. Этим двум типам лигандов соответствуют
2типа рецепторов:
1.Паттерн-распознающие рецепторы (англ. pattern-recognition receptor – PRR). В 1996 г. группой Ж. Гоффмана (J. Hoffmann) открыт иммунодефицит у мух Drosophila, связанный с дефектом Toll рецепторов, в том же году Ч. Джаневей и Р. Меджитов (C. Janeway, R. Medzhitov) открыли аналог этих рецепторов у млекопитающих, на званный «Toll-подобные рецепторы» (англ. Toll-like receptors – TLR).
124