Материал: Черешнев ВА, Шилов, Черешнева. Экспериментальные модели в патологии

В настоящее время выделено 13 вариантов TLR. В табл. 5 представле­ ны лиганды, распознаваемые каждым из вариантов TLR. Позже анало­ ги этих рецепторов были открыты и у растений.

Основной функцией вышеперечисленных рецепторов является запуск сигнальных путей цитокиновых генов, приводящий к повыше­ нию синтеза провоспалительных цитокинов, что обусловливает после­ дующие развитие воспаления и активацию врожденного иммунитета. Аналогичную функцию выполняют и открытые позже NOD­

рецепторы (англ. nucleotide oligomerising domains), являющиеся внут­ риклеточными сенсорами патогенов.

Другие варианты паттерн-распознающих рецепторов пред­ ставлены в табл. 6.

Рассмотренные варианты рецепторов характерны не только для фагоцитирующих клеток, но и для клеток эндотелия, эпителиаль­ ных клеток слизистых, а также составляют основу гуморальных меха­ низмов врожденного иммунитета.

Особняком стоят паттерн-распознающие рецепторы филоге­ нетически древней популяции лимфоцитов – NK-клеток (естественных киллеров). Отечественный иммунолог Л.Н. Фонталин назвал эти клет­ ки палеолимфоцитами, поскольку их аналоги есть не только у позво­ ночных, но и у безпозвоночных животных. На уровне NK-клеток (так же, как и в системе комплемента) реализуется стратегия распознава­ ния, получившая название «избегание своего» (англ. missing self). Киллер-ингибирующие рецепторы NK-клеток относятся к суперсемей­ ствам иммуноглобулиноподобных (англ. killer Ig-like receptor – KIR) и лектиновых молекул С-типа. Они распознают собственные молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса, экспрессия которых может подавляться при вирусной инфекции или злокачественной опу­ холевой трансформации клеток. В случае успешного распознавания активация NK-клеток подавляется, так как происходит фосфорилиро­ вание по остаткам тирозина иммунорецепторного тирозинового инги­ бирующего мотива (англ. immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif

– ITIM), через который на внутриклеточном уровне передается инги­ бирующий сигнал со всех известных к настоящему времени киллерингибирующих рецепторов. При отсутствии распознавания запускает­ ся программа цитолиза. В активации NK-клеток участвуют относя­ щиеся к тем же суперсемействам киллер-активирующие рецепторы. Передача активационного сигнала у части из них связана с фосфори­ лированием по остаткам тирозина иммунорецепторных тирозиновых активационных мотивов (англ. immunoreceptor tyrosine-based activation motif – ITAM), которые содержатся в - и -цепях, либо в димерах

125

* – TLR10 экспрессируется у человека, но не у мышей, а TLR11, TLR12 и TLR13 есть у мышей, но не экспрессируются у человека

126

Таблица 6

Классификация паттерн-распознающих рецепторов

(по R. Medzhitov, 2008)

DAP12. Часть киллер-активирующих рецепторов распознает молеку­ лы, появляющиеся на клетках при стрессе. Рецепторы, распознающие стрессорные молекулы – NKG2D, представлены преимущественно на естественных киллерах. В отличие от других киллер-активирующих рецепторов они передают внутриклеточный активирующий сигнал через молекулы DAP10, содержащие в цитоплазматическом хвосте YINM-мотив (однобуквенный аминокислотный код), к которому после фосфорилирования остатка тирозина присоединяется фосфатидилино­ зитол-3-киназа, ответственная за дальнейшую активацию клетки.

2. Антигенраспознающие рецепторы представлены только на Т- и В-лимфоцитах. Они характеризуются высоким разнообразием, и потенциальное количество их вариантов на много порядков превыша­ ет общее число лимфоцитов в организме. В отличие от паттерн­ распознающих рецепторов, кодирующихся зародышевыми генами, рецепторы Т- и В-лимфоцитов кодируются генами, формирующимися

127

в результате генетических рекомбинаций (V-, (D-), J-реаранжировка) при антигеннезависимой дифференцировке Т- и В-лимфоцитов.

Продолжая рассмотрение начальных событий при воспалении, необходимо отметить, что проникновение патогенов во внутреннюю среду организма переводит работу иммунной системы в новый режим. Ключевым событием при этом служит контакт патогена с клетками врожденного иммунитета, которые присутствуют практически во всех тканях, прежде всего – в барьерных. Эти клетки реализуют первую линию защиты (рис. 12).

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Биологические барьеры

Рис. 12. Схема участия компонентов иммунной системы в защитно­ приспособительных и патологических реакциях в очаге воспаления

Наиболее важная роль во включении иммунных процессов принадлежит макрофагам.

Благодаря наличию на поверхности и в цитоплазматических гранулах макрофагов рецепторов, распознающих образы патогенно­ сти, макрофаги фиксируют факт инфицирования, активируются и вы­ деляют провоспалительные цитокины (IL-1 и IL-1 , IL-6, TNF- ), которые расширяют зону активации клеток врожденного иммунитета. Секреция цитокинов – первая реакция системы врожденного иммуни­ тета на поступление патогенов.

128

Цитокины обусловливают два следующих события:

1 – вовлечение в сферу защитной реакции других клеток – эпителиальных, эндотелиальных, дендритных и т.д. – без обязательно­ го их контакта с патогеном;

2 – «организация» процесса эмиграции лейкоцитов из крово­ тока в очаг воспаления.

Благодаря притоку лейкоцитов в зону воспаления реализуется полноценная местная защитная реакция силами факторов врожденного иммунитета. Сначала в очаг поступают более мобильные нейтрофилы (микрофаги), которых больше всего – до 70% , обладающие фагоци­ тарной активностью (полинуклеарная стадия воспаления по И.И. Меч­ никову). Затем, спустя 1–2 суток, мигрируют моноциты, которые диф­ ференцируются в макрофаги (мононуклеарная стадия); вновь происхо­ дит фагоцитоз не только патогенного и разрушенного материала, но и содержащих его нейтрофилов; стимулируется пролиферация клеток.

Но эта первая линия защиты не всегда обеспечивает радикаль­ ное удаление патогена, а если и обеспечивает, то на этом реакции вро­ жденного иммунитета и заканчиваются. Вторая линия защиты связана с началом развития адаптивного иммунного ответа (см. рис. 12). Ве­ дущую роль в запуске последнего играют дендритные клетки, макро­ фаги и другие профессиональные антигенпрезентирующие клетки, относящиеся к подсистеме врожденного иммунитета и осуществляю­ щие процессинг и презентацию антигена.

Процессинг, презентация антигена. Вторичное распознавание «чужого»

Параллельно с активацией факторов врожденного иммунитета миелоидные дендритные клетки, как и макрофаги, начинают погло­ щать патогены или их фрагменты и транспортировать их в региональ­ ный лимфатический узел. В процессе перемещения они расщепляют содержащиеся в микробных клетках антигены (процессинг), включают их фрагменты в состав собственных молекул главного комплекса гис­ тосовместимости (англ. major histocompatibility complex – МНС) I

и/или II классов и выносят образующиеся комплексы антигенных пеп­ тидов с МНС на свою поверхность, поскольку только в такой форме антиген может быть распознан Т-лимфоцитами.

В лимфатических узлах происходит взаимодействие дендрит­ ных клеток с клонами Т-лимфоцитов, распознающими антигенные пептиды в комплексе с MHC, которые несет дендритная клетка.

Процесс представления антигенного пептида Т-клеткам в со­ ставе молекул МНС называют презентаций антигена. Cреди Т­

129