Фазы клинических исследований
Клинические исследования лекарственных средств – длительный процесс. Исследо-вание может продолжаться в течение нескольких лет. В зависимости от этапа исследова-ния оно подразделяется на фазы. Различают 4 основные фазы клинического исследования:
Фаза I
Фаза I – первые испытания лекарственного средства на людях, обычно на здоровых добровольцах (не менее 10). Эти исследования часто называют клиническими фармаколо-гическими испытаниями, так как они спланированы таким образом, чтобы установить пе-
67
реносимость, безопасность, наличие терапевтического действия, фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, а иногда и первоначальные показатели эффектив-ности при испытаниях на людях.
Фаза II
Во II Фазе оцениваются эффективность и безопасность препарата у пациентов с конкретным заболеванием. Обычно это плацебо-контролируемые исследования. Иногда II Фазу клинических исследований разделяют на фазы IIа и IIb. Целями II Фазы являются оценка краткосрочной безопасности лекарственного средства (IIа), а также доказатель-ство клинической эффективности лекарственного средства и определение терапевтическо-го уровня дозирования при испытании на группе пациентов (IIb).
Фаза III
III Фазе клинических исследований лекарственное средство испытывается на больших группах пациентов (тысячи испытуемых) различного возраста, с различной со-путствующей патологией, исследование проводится в многочисленных научно-исследовательских центрах различных стран. Исследования III Фазы часто бывают ран-домизированными контролируемыми исследованиями. В этих исследованиях изучаются все аспекты лечения, включая оценку показателя риск/польза. На основании результа-тов III Фазы клинических исследований принимается решение о регистрации или отказе
регистрации лекарственного препарата. III Фаза клинического исследования также мо-жет подразделяться на фазы IIIa и IIIb.
Фаза IV
IV Фаза клинических исследований проводится уже после того, как лекарственный препарат получил одобрение. Эти исследования часто называют постмаркетинговыми (пострегистрационными) исследованиями. Целью данных исследований является выявле-ние отличий нового лекарственного препарата от других препаратов в данной фармгруп-пе, сравнение его эффективности по отношению к аналогам, уже реализуемым на рынке и демонстрация пользы нового препарата с точки зрения экономики здравоохранения, а также выявление и определение ранее неизвестных или неправильно определенных по-бочных эффектов лекарственного средства и факторов риска. В результате безопасность и эффективность лекарства могут периодически пересматриваться в соответствии с новыми клиническими данными по его применению.
парата и охарактеризуйте его этапы.
Доклиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения
исследование, субъектом которого является любой объект живого или неживого мира, за исключением человека, но которое направлено на установление безопасности и эффек-тивности такого лекарственного препарата у человека.
Целью доклинических исследований лекарственных средств является получение науч-ными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств.
Доклиническое исследование лекарственного средства – биологические, микробиоло-гические, иммунологические, токсикологические, фармакологические, физические, хими-ческие и другие исследования лекарственного средства путем применения научных мето-дов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности ЛС. На этапе доклинических исследований важно получить доказательство безопасности, ка-чества и эффективности не только лекарственного вещества (фармацевтической субстан-ции), но и лекарственной формы, в которой ЛС будет в последующем разрешено для ме-дицинского применения.
Таким образом, для лекарственного вещества и разработанной для него лекарственной формы на этапе доклинических испытаний устанавливают специфическую активность в
68
опытах на животных, изучают биологическую доступность, биологическую безвредность (острую и хроническую токсичность, местнораздражающее, аллергизирующее действие и т. д.), а также устойчивость при хранении. На основе полученных сведений составляется отчет и заключение о доклинических исследованиях будущего лекарственного средства.
Расширенная информация
Цели доклинических исследований
Проверка биологического действия веществ
Определение биологически активных доз веществ
Выбор потенциальной стартовой дозы, режима повышения дозы, диапазона безопас-ных доз и режима дозирования действующего вещества в клинических исследованиях
Установление выполнимости предлагаемого клинического пути введения и его при-емлемой безопасности ▪ Обоснование критериев отбора пациентов
Определение физиологических параметров, подлежащих контролю в ходе клиниче-ского наблюдения
Выявление потенциальных рисков для здоровья населения - для населения в целом, ухаживающих лиц, членов семьи, близких и интимных контактов
Классификация доклинических исследований
По цели - фармакологические и токсикологические
По получаемому результату - пилотные (поисковые, разведочные) и опорные
По используемой модели - in vitro, in vivo, in silico
По GLP-статусу - соответствующие GLP и не соответствующие GLP
Фармакологические
Фармакодинамические
Первичная (основная) фармакодинамика
Вторичная (второстепенная) фармакодинамика
Фармакологическая безопасность
▪ Исследование лекарственной зависимости
Фармакодинамические лекарственные взаимодействия
Фармакокинетические
Абсорбция
Распределение и биораспределение
Метаболизм
Выведение
Фармакокинетические лекарственные взаимодействия
▪ Токсикологические
Общие виды токсичности
Общетоксические свойства
Генотоксичность
Канцерогенность
Репродуктивная и онтогенетическая токсичность
Специфические виды токсичности
Местная переносимость
Иммунотоксичность
Фотобезопасность
Эндокринотоксичность
Токсичность для неполовозрелых животных
Туморогенность и др.
Токсикокинетика
69
Исследования экологической безопасности
Классификация испытуемых материалов
Действующее вещество (фармацевтическая субстанция)
Метаболиты действующего вещества
Примеси ▪ Вспомогательные вещества
Лекарственный препарат, вводимый человеку, редко является объектом испытания в доклинических исследованиях
Фармакодинамические исследования
Первичная (основная) фармакодинамика
- Изучение механизма действия: терапевтического, профилактического и диагностиче-ского при рассматриваемом показании к применению
Вторичная (второстепенная) фармакодинамика
Изучение остальных рецептор-опосредованных действий лекарственного препарата, не связанных с его показанием к применению
▪ Фармакологическая безопасность
Изучение безопасности избыточного рецептор-опосредованного действия
Фармакодинамические лекарственные взаимодействия
- Изучение совместного влияния нескольких лекарственных препаратов на фармаколо-гическое действие
Исследования фармакологической безопасности
Цели - выявление нежелательных фармакодинамических свойств вещества, которые мо-гут оказаться значимыми для безопасности человека - оценка нежелательных фармакодинамических и (или) патофизиологических эффектов
вещества, выявленных в ходе токсикологических и (или) клинических исследований
- изучение механизма реализации наблюдавшихся и (или) подозреваемых нежелательных фармакодинамических эффектов
Основная батарея тестов
центральная нервная система
сердечно-сосудистая система
дыхательная системы
Дополнительные исследования - мочевыделительная система - автономная нервная система
- пищеварительная система и др. Фармакокинетические исследования
Исследования абсорбции и биофармацевтических свойств
Исследования распределения
Исследования метаболизма
Исследования выведения
Исследования фармакокинетических лекарственных взаимодействий
Исследования общетоксических свойств
Острая токсичность
вводится 1 доза
Токсичность при многократном введении
Подострая токсичность
14-28 дней (4 недели)
Субхроническая токсичность
29-90 дней (13 недель)
Хроническая токсичность
более 90 дней (>13 недель)
Исследования острой токсичности
70
Исследования токсичности при однократном введения проводятся с целью качествен-ной и количественной характеристики токсических реакций, возникающих после одно-кратного введения вещества или комбинации веществ
Сведения получают в экспериментах с использованием, по меньшей мере, двух видов животных
Если информацию об острых реакциях можно получить в других токсикологических исследованиях, то самостоятельные исследования острой токсичности не проводят
Токсичность при многократном введении
Направлены на выявление всех физиологических и анатомо-патологических измене-ний, обусловленных многократным введением испытуемого вещества или комбинации вещества, а также для установления, каким образом указанные изменения соотносятся с дозой
Изучают токсические, а не терапевтические дозы
Продолжительность определяется длительностью клинического применения лекар-ственного препарата, а также нахождением действующего вещества и его метаболитов в организме человека
Исследования токсичности при многократном введении проводятся поэтапно
Исследования генотоксичности
In vitro и in vivo испытания, направленные на обнаружение соединений, индуцирую-щих повреждение генетического материала за счет различных механизмов
Позволяют выявить вред в отношении повреждения ДНК и ее репарации
Генотоксичные вещества могут приводить к канцерогенезу и наследственным нару-шениям, если поражается ДНК генеративных линий
Классификация - исследования мутагенности - исследования кластогенности - иссле-дования анеуплоидии
Исследования канцерогенности
Исследования канцерогенности проводятся для выявления туморогенного потенциала
животных и оценки соответствующего риска у человека
Данный вид исследований необходим для лекарственных препаратов, планируемых для длительного применения (непрерывно в течение 6 месяцев), либо принимаемых по-вторными курсами, например, при лечении хронических заболеваний - аллергический ри-нит, депрессия, тревога
Стандартные исследования проводятся в течение 2 лет на грызунах
Онтогенетическая и репродуктивная токсичность
Цель проведения исследований репродуктивной токсичности – обнаружение любого влияния одного или более действующих веществ на репродукцию млекопитающих
Шесть стадий развития по ICH от A до F
Три основных вида исследований
фертильность и раннее эмбриональное развитие перед имплантацией: стадии A и B
изучение влияния на пре- и постнатальное развитие, включая материнскую функцию: стадии C-F
изучение влияния на эмбрио-фетальное развитие: стадии C и D
Исследование местной переносимости
Неудачный синоним – местнораздражающее действие
Разновидность исследования специфической токсичности
Лекарственные препараты, принимаемые внутрь, не подлежат изучению в испытании на местную переносимость
Конечные точки местной переносимости целесообразно изучать в рамках исследова-ний общетоксических свойств
Иммунотоксичность
Основные проявления иммунотоксичности
Иммунодепрессия
71
Снижение резистентности к инфекционным и опухолевым заболеваниям
Иммуноактивация
Аутоиммунные заболевания
Гиперчувствительность
В случае иммуномодуляторов (иммунодепрессантов и иммуностимуляторов) реакции иммунотоксичности являются проявлениями фармакодинамических свойств
Предварительный анализ потенциального нежелательного влияния на иммунную си-стему проводится в рамках исследований общетоксических свойств
В случае выявления сигнала в исследованиях общетоксических свойств проводятся прицельные испытания на иммунотоксичности
Фотобезопасность
Классификация фотосенсибилизирующих эффектов, связанных со светом
Фототоксичность (фотораздражение)
острая вызванная светом реакция на фотореактивное химическое соединение
Фотоаллергенность
иммунологически опосредованная реакция на химическое соединение, иницииро-ванное образованием фотопродуктов после фотохимической реакции
Фотогенотоксичность и фотоканцерогенность
испытания в отношении лекарственных препаратов в настоящее время признаны нецелесообразными
▪ Целесообразность и сроки проведения испытания на фотобезопасность определяются - фотохимическими свойствами молекулы - сведениями о фототоксическом потенциале химически родственных соединений - распределением в тканях
- клиническими или доклиническими проявлениями, свидетельствующими о фото-токсичности
Прочие виды токсичности
▪ Эндокринотоксичность
▪ Токсичность для неполовозрелых животных ▪ Туморогенность ▪ Потенциал лекарственной зависимости
- Разновидность фармакологической безопасности ▪ Офтальмотоксичность ▪ Изучение безопасности метаболитов ▪ Антигенность ▪ Квалификация примесей
Токсикокинетический анализ
▪ Достижение токсических доз – обязательное условие проведения доклинических ис-следований безопасности
▪ При введении токсических доз системная токсическая экспозиция может не дости-гаться. Причины
- половые различия между особями
- низкое качество исследуемого материала
- недостаточная абсорбция при планируемом пути введения - выраженный метаболизм - высокая иммуногенность и другими причинами
▪ Доклинические исследования безопасности должны предусматривать токсикокинети-ческий анализ
▪ Токсикокинетический анализ позволяет убедить в достаточной биодоступности испы-туемого материала
▪ Биоаналитические методы токсикокинетического анализа подлежат валидации
72