Материал: GMP_prefinal

63. Кто является Уполномоченным лицом на фармацевтическом предприятии? Что входит в обязанности этого сотрудника? Кому могут быть, в случае необходимости, переданы его функции?

Уполномоченным лицом производителя лекарственных средств является его работник, аттестованный в установленном уполномоченным федеральным ор-ганом исполнительной власти порядке и имеющий стаж работы не менее чем пять лет в области производства и (или) контроля качества лекарственных средств, высшее образование соответственно по одной из специальностей и (или) одному из направлений подготовки: биология, биотехнология, ветерина-рия, клиническая медицина, радиационная, химическая и биологическая защита, фармация, фундаментальная медицина, химическая технология, химия. Соглас-но пункту 29 утвержденных Приказом Минпромторга РФ от 14.06.2013 г. N 916 «Правил надлежащей производственной практики» (в ред. от 18.12.2015) ква-лификация уполномоченного лица должна соответствовать требованиям, уста-новленным законодательством Российской Федерации. Уполномоченное лицо должно состоять в штате производителя. Его обязанности могут быть переданы только другому уполномоченному(ым) лицу(ам).

Руководящие работники – руководители производства, руководитель службы (отдела) контроля качества и уполномоченное лицо (лица) должны быть заняты на предприятии, как правило, полный рабочий день. Уполномоченное лицо (УЛ) играет важную роль в си-стеме качества фармацевтического производителя, увязывая основные элементы системы обеспечения качества, эффективности и безопасности лекарственных препаратов: реги-страцию продуктов, лицензирование производителей и правила GMP. В Европейском ре-гионе функции УЛ отражены не только в правилах GMP, но и в ряде важнейших отрасле-вых директив ЕС, в национальном законодательстве и подзаконных актах отдельных гос-ударств. Они находят поддержку в традициях и неписанных правилах, которыми руковод-ствуются надзорные органы, а в ряде европейских стран и в деятельности общественных профессиональных объединений.

Обязанности уполномоченных лиц

83

1. В отношении лекарственных средств, выпущенных в Российской Федерации, уполно-моченное лицо должно гарантировать, что каждая серия продукции была изготовлена и проверена в соответствии с установленными требованиями.

2. В отношении лекарственных средств, выпущенных за пределами Российской Федера-ции, уполномоченное лицо должно гарантировать, что импортируемая серия продукции прошла проверку в порядке, установленном в Российской Федерации.

3. До выдачи разрешения на выпуск лекарственных средств в сферу обращения уполно-моченное лицо должно документально подтвердить, что каждая серия продукции удовле-творяет требованиям, установленным при государственной регистрации.

Квалификация уполномоченного лица должна соответствовать установленным требовани-ям. Уполномоченное лицо должно входить в штат предприятия – производителя лекар-ственных средств. Его обязанности могут быть переданы только лицам, имеющим статус уполномоченного лица.

Ключевая функция УЛ

Ключевой обязанностью УЛ является решение вопроса о пригодности или непригодности каждой серии готовых лекарственных препаратов, законченной производством (на данном пред-приятии) к выпуску для продажи или бесплатного распределения. Выпуску подлежат только се-рии, все свойства продукции и условия производства которых, включая все виды контроля, соот-ветствуют всем относящимся к делу законам и правилам. На практике аналогичный подход часто применяется также к выпуску полупродуктов, подлежащих дальнейшей обработке на других пло-щадках.

• наиболее общем случае пригодность серии означает, прежде всего, соответствие гото-вой продукции установленным спецификациям качества и соблюдение правил GMP. В отношении зарегистрированных лекарственных продуктов на первое место по важности выдвигается соблю-дение всех положений регистрационного досье.

• этой связи следует еще раз подчеркнуть теснейшую связь правил GMP с системой реги-страции препаратов. Работать по GMP означает, прежде всего, обеспечить порядок, при котором по каждому выпускаемому лекарственному средству технология его производства, порядок внут-рипроизводственного контроля и выпуска готовых серий, а также спецификация качества готового лекарственного продукта соответствуют тому, что зафиксировано в регистрационном досье.

Как показывает практика, в целях эффективного выполнения ключевой функции выпуска серий УЛ также обязано:

• осуществлять постоянно верификацию системы качества предприятия и своевре-менно информировать руководство о наличии или угрозе возникновения существенных проблем

• сфере качества; предлагать решения этих проблем;

• быть в курсе всех изменений, касающихся соблюдения условий регистрации вы-пускаемых препаратов и правил GMP;

• поддерживать хорошие деловые контакты с официальными инспекторами;

• делегировать некоторые свои функции только хорошо подготовленным работни-

кам;

84

• большинстве случаев УЛ несет ответственность за все аспекты качества в произ-водстве лекарственных продуктов на предприятии, иначе говоря, является верхов-ным контролером по качеству или арбитром в вопросах качества продукции

64. Кем, для чего и в какой форме создаются документы на фармацев-тическом предприятии? Как работник получает информацию о проведении необходимых операций/действий и сообщает об их ре-зультатах?

Документ - материальный объект, содержащий в зафиксированном виде инфор-мацию, оформленную установленным образом на определенном языке и носи-теле, имеющий в соответствии с действующим законодательством правовое значение.

Каждое предприятие должно разработать комплект документов, регламентиру-ющий производственную деятельность в соответствии с его профилем

• Главной целью применяемой системы документации должно быть созда-ние, управление, контроль и регистрация всей деятельности, которая мо-жет непосредственно или опосредовано влиять на все аспекты качества лекарственных препаратов.

• Существует два основных вида документации для выполнения требова-ний GMP и регистрации их соблюдения: инструкции (указания, требова-ния) и протоколы/отчеты.

Задачи системы документации:

• обеспечить Уполномоченное лицо (лиц) информацией, необходимой для принятия решения о выдачи решения на реализацию серии продукции;

• создать возможности для изучения несоответствий при выпуске продук-ции;

• обеспечить информацией органы инспекции и регистрации для проведе-ния проверки условий производства и контроля качества продукции на предприятии;

• обеспечить информацией органы инспекции для проведения проверки условий выпуска серии продукции, качество которой вызывает сомнения.

Ответственность за организацию и поддержание системы производствен-ной документации возлагается на:

• Заместителя руководителя предприятия, курирующего вопросы каче-

ства (Директор по качеству) – обеспечивает общее руководство и кон-троль.

• Начальника отдела обеспечения качества – согласование вновь созда-

ваемых документов, обеспечение своевременности пересмотра действу-ющих документов и поддержание жизнеспособности системы.

85

• Контролера документов – текущая работа по соблюдению порядка об-ращения с документами.

• Руководителей подразделений - актуализация и адекватность положе-ний о подразделении, должностных и рабочих инструкций

Необходимо обеспечить, чтобы документы были доступны всем исполни-телям, а устаревшая документация своевременно изымалась. Это означает:

• Регулярную проверку документации (кем разработана, проверена, утвер-ждена, срок ее действия и соответствует ли она действующим НД).

• Распределение документации, т.е. ее рассылка, учет и своевременное вне-сение изменений во все копии.

• Устранение устаревшей версии документации.

Документы должны:

• Утверждаться, подписываться и датироваться правомочными сотрудни-ками.

• Иметь однозначное содержание.

• Иметь ясный порядок и легко проверяться.

• Регулярно анализироваться и обновляться.

• Необходимо принять меры по недопущению использования устаревшей версии документов.

• Все документы должны иметь срок и место хранения, быть доступными для использования, но иметь ограничения по пользователям.

• Копии с документов должны быть четкими. Способ снятия копий с доку-ментов должен исключать возникновение ошибок.

• Любые изменения в документах должны утверждаться в установленном на предприятии порядке.

• При внесении в документы любых изменений небольшого объема, необ-ходимо указать причину, проставить дату внесения изменений и подпись внесшего изменения.

• При необходимости внесения данных в документы (протоколы), следует это делать четко, разборчиво и так, чтобы внесенные сведения нельзя бы-ло стереть.

• Полнота, аккуратность заполнения документов, а также точность внесе-ния и регистрации данных должны контролироваться.

• Документы о совершении любых действий, позволяющие отслеживать все операции по производству продукции, должны храниться в установ-ленном месте в течение, как минимум, одного года со дня окончания сро-ка годности готовой продукции.

• Данные могут регистрироваться электронным, фотографическим или дру-гим надежным способом.

86

Работник получает информацию о проведении необходимых операциях из до-кументов предприятия второго уровня, в частности из программ развития пред-приятия; производственных планов; должностных инструкций и СОПов (Стан-дартные операционные процедуры, рабочие инструкции и методики)

• факте проведения необходимых операций работник сообщает руководству посредством написания отчёта (документ предприятия 3его уровня)

65. Охарактеризуйте параметры, которые необходимо подтвердить до начала технологического процесса при производстве стерильных лекарственных средств с использованием асептических техноло-гий. В каких условиях проводится валидация?

При производстве стерильных лекарственных средств с использованием асепти-ческих технологий до начала самого технологического процесса необходимо подтвердить, что на всем протяжении процесса изготовления препарата (т.е. длительность процесса), в продукт не попадает ни один микроорганизм. Вали-дация асептических условий проводится по сценарию имитации с помощью пи-тательных сред.

87

Анализ рисков в рамках испытания питательными средами– это не панацея от микробного загрязнения, но всего лишь набор инструментов, помогающий определить слабые места. Сам по себе он не принесет «исцеления» – он только «поставит диагноз» и в лучшем слу-чае «назначит лечение». В ходе оценки рисков определяются технологические операции, несущие риск нарушения стерильности продукта. Для каждой из этих операций иденти-фицируются источники (исходные компоненты, персонал, окружающая среда и т. д.), спо-собные эту стерильность нарушить. Исходя из обозначенных причин и степени критично-сти рис# ков, возможно выработать как способы их минимизации, так и методы оценки эффективности выбранных мероприятий.

88

66. Как определить риск для качества лекарственного средства? Ка-кие показатели качества контролировать и как часто? Предложите

алгоритм оценки рисков и разработки предупреждающих и кон-тролирующих действий.

Схема управления рисками качества:

89

Причинно-следственный анализ

• Структурированный метод идентификации возможных причин нежелательного со-бытия или проблемы.

• Данный метод позволяет скомпоновать возможные причинные факторы в обоб-щенные категории так, чтобы можно было исследовать все возможные гипотезы.

90

Однако применение этого метода позволяет идентифицировать фактические при-чины.

• Причины могут быть определены только на основе эмпирических данных или эм-пирическим путем. Информацию представляют в виде диаграммы "рыбьего скеле-та" (метод также называют диаграммой Исикавы) или иногда в виде древовидной схемы.

• Наиболее целесообразно применять данный метод в самом начале анализа, что позволяет расширить диапазон представлений о возможных причинах, а затем сформулировать гипотезы, которые далее следует рассмотреть в соответствии с установленной процедурой.

• Построение причинно-следственной диаграммы позволяет:

• идентифицировать возможные первопричины и/или основные причины для опре-деленного следствия, проблемы или условия;

• провести анализ в ситуации и найти взаимосвязь между взаимодействующими факторами, связанными с исследуемым процессом;

• провести анализ существующих проблем для принятия корректирующих дей-ствий.

Основными этапами причинно-следственного анализа являются:

• - установление следствия, которое необходимо проанализировать, и размещение его справа в соответствующем блоке диаграммы. Следствие может быть положи-тельным (цель) или отрицательным (проблема) в зависимости от обстоятельств;

• - определение основных (главных) категорий причин и указание их в соответству-ющих блоках диаграммы "рыбьего скелета". При анализе систем обычно выделяют следующие категории причин: персонал, оборудование, рабочая среда, процессы и др. Категории определяют в соответствии с объектом исследования;

• - указание возможных причин для каждой основной (главной) категории на ветвях

  • ответвлениях для описания взаимосвязей между ними;

• - продолжение исследования путем итеративной постановки вопросов "почему?" или "что это вызвало?" для установления связей между причинами;