Материал: vopros-otvet_vnutrennie

80. Геморрагическая телеангиоэктазия (болезнь Рандю-Ослера). Патогенез кровоточивости. Роль наследственного фактора. Клиника. Лечение.

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (болезнь Рендю-Ослера) - одна из наиболее частых и тяжелых вазопатий, характеризуется очаговым истончением стенок малых кровеносных сосудов и аневризматическим расширением их просвета с образованием мелких узловатых или паукообразных сосудистых высыпаний, которые легко и длительно кровоточат, подчас ведут к тяжелой анемизации больных. В органах, особенно в легких, они могут образовывать артериовенозные шунты, что в конечном счете ведет к нарушениям оксигенации крови и развитию легочно-сердечной недостаточности. Особенностями этих очаговых аномалий сосудов является то, что в них нарушен локальный гемостаз, в частности адгезия и агрегация тромбоцитов и образование стабилизированного фибрина, в силу чего кровотечения из ангиэктазов бывают обильными и длительными, легко и часто рецидивируют, трудно поддаются остановке, анемизируют больных.

Наследуется болезнь по аутосомно-доминантному типу с разной степенью пенетрантности патологического гена. Кровоточивость связана как с малой резистентностью и легкой ранимостью сосудистой стенки в локусах ангиэктазии, так и с очень слабой стимуляцией в этих участках адгезии и агрегации тромбоцитов, а также локального свертывания крови.

.Ангиоматозный тип (микроангиоматозный тип) кровоточивости обычно связан с генетически обусловленной или вторичной (симптоматической) телеангиэктазией, при которой выявляются мелкие ангиомы в виде сосудистых узелков, петель или "паучков" на различных участках кожи или на губах, деснах и слизистой оболочке носа. Такие же ангиомы могут быть и на других слизистых оболочках. Они могут давать рецидивирующие, подчас весьма обильные и анемизирующие кровотечения, причем нередко повторно кровоточит преимущественно одна ноздря. Эти кровотечения трудно поддаются лечению, нередко представляют угрозу для жизни больного. После иссечения или склерозирования ангиэктазов часто вблизи них образуются новые такие же ангиомы, и кровотечения возобновляются.

Микроангиоматозный тип геморрагического синдрома наблюдается редко, в основном при различных вариантах наследственной телеангиэктазии (болезнь Рандю–Ослера).

Клиника :

3 вида телеангиэктазий, выявляемых на коже и слизистых оболочках:

1. ранний в виде небольших неправильной формы мелкихсосудистых образований — пятнышек;

2. промежуточный в виде небольших сосудистых "паучков";

3. поздний, или узловатый тип, имеющий вид ярко красных круглых или овальных возвышающих- ся узелков диаметром 3-7 мм.

Вокруг этих образований часто выявляется сеть расширенных мелких сосудов, особенно в области крыльев носа, губ, щек и век, а также вокруг сосков на груди, придающих коже багрово-синюшный оттенок с резко выраженным сосудистым рисунком. У больных старше 25 лет часто обнаруживаются ангиэктазии всех трех вышеперечисленных типов. Все они характеризуются тем, что бледнеют при надавливании и наполняются кровью после прекращения давления.

В подавляющем большинстве случаев геморрагические явления начинаются с обильных и рецидивирующих носовых кровотечений, причем длительное время может кровить лишь одна ноздря, либо кровотечения возникают из разных частей носа попеременно, что характерно именно для телеангиэктазии. Интенсивность и длительность таких кровотечений варьируют в большом диапазоне - от сравнительно редких и необильных до чрезвычайно упорных, продолжающихся с небольшими перерывами в течение многих дней и недель, приводящих к крайней анемизации больных. Известны случаи, когда, несмотря на самую квалифицированную помощь, больные погибали от носовых кровотечений

В отдельных случаях при болезни Рендю-Ослера регистрируются кровоизлияния в головной и спинной мозг, его оболочки и во внутренние органы. В этих случаях врожденная неполноценность сосудов чаще всего проявляется развитием в органах артериовенозных аневризм, которые чаще всего локализуются в легких и протекают с одышкой, полиглобулией, цианотически-красным цветом лица, инъекцией сосудов склер ("налитые глаза"), снижением оксигенации крови.

Профилактика и лечение.

Важны меры по предупреждению и лечению ринитов и других воспалительных заболеваний слизистых оболочек, которые могут сопровождаться усилением кровоточивости. Противопоказан прием аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов, нарушающих функцию тромбоцитов и усиливающих кровоточивость при болезни Рендю-Ослера. Усиление кровоточивости наблюдается также при приеме острой пищи, особенно с уксусом и при приеме алкоголя. Недостаточный сон, работа в ночное время, эмоциональное напряжение могут спровоцировать у пациентов появление носовых кровотечений. Опасны также большие физические нагрузки, травматизация носа. Для остановки носовых кровотечений используются орошения полости носа 58% аминокапроновой кислотой (в смеси с тромбином или без него). Орошения другими средствами малоэффективны, но в последние годы используются аппликации смесей фибрина с коллагеном. Тугая тампонада носа травматична и малоэффективна, вызывает пролежни из-за которых кровоточивость может возрасти.

Временный эффект дают отслойка слизистой оболочки носа и перевязка приводящих артерий - наружной сонной, верхнечелюстной, решетчатой. В ряде случаев временный положительный эффект оказывают локальные замораживания слизистой оболочки путем подводки к кровоточащему участку криоаппликатора с парожидкостной циркуляцией жидкого азота.

В последние годы испытывают локальные воздействия на кровоточащие участки лазером.

Все перечисленные выше воздействия в лучшем случае оказывают лишь умеренно выраженный терапевтический эффект.

К хирургическому лечению - иссечению участков слизистой оболочки с расположенными в них телеангиэктазами прибегают при частых и очень обильных желудочно-кишечных, носовых, бронхолегочных и лоханочных кровотечениях, но эффект таких вмешательств в лучшем случае бывает временным, поскольку они сопровождаются появлением вблизи рубцов новых телеангиэктазов. Традиционные общие гемостатические воздействия - введения препаратов витамина К, хлорида кальция, дицинона, аскорбиновой кислоты, аминокапроновой или транексамовой кислот при болезни Рендю-Ослера малоффективны и на них не следует возлагать больших надежд. Не исключено, что более эффективными при данном заболевании окажутся внутривенные введения препарата НовоСэвен или десмопрессина. Однако пока доказательные испытания этих препаратов при болезни РендюОслера не проведены.

В целом лечение больных телеангиэктазией остается пока одной из наиболее сложных проблем современной гемостазиологии. Этим определяется неопределенность прогноза при данном заболевании, тяжесть которого индивидуально варьирует в очень больших пределах и в малой степени корригируется используемыми терапевтическими воздействиями.

81. Гемобластозы. Значение наследственного фактора, радиации, химических веществ, вирусов в развитии гемобластозов. Молекулярные механизмы патогенеза гемобластозов.

Гемобластозами называют группу опухолей, возникших из кроветворных клеток. Опухолью называется плохо контролируемая организмом плюс-ткань, которая возникла из одной мутировавшей клетки; она не является следствием воспаления или накопления неметаболизированных продуктов. В основе патогенеза гемобластозов лежит спонтанная мутация клетки-предшественницы гемопоэза. Гемобластозы, при которых костный мозг повсеместно заселен опухолевыми клетками, называют лейкозами. Кроме лейкозов, в группу гемобластозов входят внекостномозговые разрастания кроветворных клеток, чаще всего – гематосаркомы

Роль ионизирующей радиации в возникновении гемобласто-юв доказывается наблюдениями за пациентами, заболевшими лейкозами и лимфомами через определенное время после атом­ной бомбардировки Японии, аварий на АЭС, ядерных испытаний. Описаны случаи заболеваний у людей, получавших радиотера­пию, а также у врачей-радиологов. Известен цитогенетический маркер радиационного поражения — кольцевидная хромосома. Достоверно установлена связь между радиационным поражением и развитием острого и хронического миелолейкоза, острого эри-тромиелоза и острого лимфобластного лейкоза у детей.

Роль химических канцерогенов доказывается данными экспе­риментов, наблюдениями за пациентами, работавшими на вред­ных предприятиях с использованием бензола, а также за больны­ми, получавшими цитостатическую терапию по поводу других онкологических заболеваний. Использование таких цитостатиче-ских препаратов, как мелфалан, азатиоприн, лейкеран, миелосан, антибиотика левомицетина, может приводить к возникновению острого и хронического миелолейкоза, острого миеломонобласт-ного лейкоза и эритромиелоза.

Роль вирусов в качестве этиологического фактора гемобла-стозов трактуется неоднозначно. В развитии гемобластозов че­ловека доказано участие лишь двух вирусов: вируса Эпштейна — Барр (африканская лимфома Беркитта) и Т-лимфоцитарного ви­руса лейкоза человека первого типа (Т-клеточная лимфома и Т-клеточные лейкозы). Имеются экспериментальные данные, до­казывающие прямое канцерогенное действие вирусов на гемопо-этические клетки посредством вирусных онкогенов. Однако в большинстве ситуаций внедрение вирусов в клетку вызывает лишь иммортализацию (бессмертие) последней, на фоне которой возникают дополнительные перестройки генома, ведущие к зло­качественной трансформации (многоступенчатый канцерогенез).

Роль наследственности в развитии гемобластозов подтвер­ждается частым развитием лейкозов у людей с наследственными заболеваниями со спонтанными разрывами хромосом (болезни Дауна, Блума, анемия Фанкони), с нерасхождением половых хро мосом (болезни Клайнфелтера, Тернера), а также существовани ем "лейкозных семей". Нередко лейкозы развиваются у пациен тов с наследственными дефектами иммунитета (атаксия-телеан гиэктазия, или синдром Луи-Бар, синдром Вискотта — Олдрид жа, болезнь Братона).

Патогенез. Множество этиологических факторов, воздейст вуя на стволовые и полустволовые гемопоэтические клетки, при водят к одинаковым результатам — злокачественной трансфор мации. Следовательно, существует так называемое узкое место через которое могут осуществлять свое воздействие различные агенты. Такое место, вероятнее всего, находится в геноме клеток, где располагаются протоонкогены и антионкогены. При этом могут происходить усиление экспрессии, амплификация, то­чечная мутация или другие изменения протоонкогенов, превра­щение их в клеточные онкогены, что приводит к развитию опу­холи. 

Морфогенез. Развитие гемобластозов начинается с малигни-зации одной стволовой или полустволовой клетки, дающей пул опухолевых клеток. 

Гемобластозы развиваются в результате многоэтапного процесса молекулярно-гене-тических нарушений в кроветворныхклетках-предшественницах,которые ведут к активации протоонкогенов, подавлениюгенов-супрессоров и синтезу продуктов онкогенов – онкобелков. Онкобелки реализуют трансформирующее действие, нарушая регуляцию разнообразных процессов: взаимодействие рецепторов с сигнальными молекулами, передачу сигналов от рецепторов к внутриклеточным системам, клеточный цикл, апоптоз, межклеточные взаимодействия, активацию или ингибицию транскрипции. Изменяется баланс между самоподдержанием, делением, созреванием и запрограммированной гибелью клеток. В результате потомство трансформированной клетки (клон) безудержно пролиферирует и вытесняет нормальные гемопоэтические клетки.

82. Гемобластозы. Клинико-гематологические синдромы. Классификация. Миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания.

Развитие гемобластозов начинается с малигни-зации одной стволовой или полустволовой клетки, дающей пул опухолевых клеток. 

общие клинические синдромы, обусловленные подавлением нормального кроветворения.

∙Анемический, вызванный снижением количества гемоглобина и эритроцитов. Он проявляется бледностью кожи и слизистых оболочек, повышенной утомляемостью, слабостью, одышкой, тахикардией.

∙Геморрагический, который связан со снижением количества тромбоцитов и нарушением процессов свертывания крови. Развиваются кровотечения и кровоизлияния, степень которых сильно варьирует: от синяков на коже до массивныхжелудочно-кишечных,маточных, носовых кровотечений и кровоизлияний в жизненно важные органы. Нарушения гемостаза сДВС-синдромомхарактерны для острого промиелоцитарного лейкоза.

∙Инфекционно-воспалительныйсиндромобусловлен подавлением лейкопоэза, развитием нейтропении, вплоть до агранулоцтоза и нарушением функций лейкоцитов, иммунодефицитом. Тяжелые бактериальные, грибковые, вирусные инфекции, которые могут привести к сепсису и инфекционно-токсическому шоку.

∙Язвенно-некротический синдром – изменения слизистой оболочки ротовой полости(язвенно-некротическийстоматит, ангина с некротическими налетами) и же-лудочно-кишечноготракта.

∙Интоксикационный синдром различной степени тяжести (лихорадка, потеря аппетита, резкая потеря веса и другие проявления).

Гемобластозы

Лейкозы Миелодиспластические Лимфомы

синдромы

(Острые,хронические)

Лимфома Ходжкина

(лимфогрануломатоз)

Неходжкинские лимфомы

лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – клональное опухолевое заболевание лимфоидной ткани, субстратом которого являются бластныеклетки–предшественницыВ- илиТ-лимфопоэза. Картина крови. Анемия различной степени выраженности. Количество лейкоцитов в зависимости от стадии болезни может быть сниженным, нормальным или значительно повышенным. Часто наблюдается нейтропения. Количество бластов в крови варьирует на разных этапах заболевания от единичных в начале, до значительных количеств при прогрессировании процесса. Наблюдается также тромбоцитопения (от умеренной до глубокой), СОЭ повышена

В лимфобластах отсутствует пероксидаза, липиды и хлорацетатэстераза, гликоген содержится в виде крупных гранул. При недиффиренцируемом лейкозе все реакции отрицательны.

Миелобластный лейкоз (ОМЛ). Основными диагностическими критериями является обнаружение в периферической крови и увеличение в пунктате костного мозга бластных клеток.

Картина крови. Количество лейкоцитов может быть сниженным, нормальным в начале заболевания (алейкемический период), затем увеличивается по мере прогрессирования болезни (лейкемизация процесса) и может достигать100–500× 109/л. В периферической крови определяются бластные клетки и зрелые гранулоциты. Характерным гематологическим симптомом является лейкемический провал (hiatus leucaemicus) – отсутствие в лейкограмме промежуточных форм созревания между бластными клетками и зрелыми гранулоцитами. В отличие от хронического миелолейкоза отсутствуют эозинофилы и базофилы. Выраженная гипо- и арегенетаторная анемия, значительная тромбоцитопения, высокая СОЭ