пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) – редкое заболевание, которое характеризуется внутрисосудистым гемолизом и гемоглобинурией, которые усиливаются во время сна. Распространены лейкопения, тромбоцитопения, артериальные и венозные тромбозы, а также эпизодические кризисы.
Клин картина Кризы могут быть спровоцированы инфекцией, приемом препаратов железа, вакцинацией, менструацией. При этом наблюдается боль в животе и пояснице, а также симптомы тяжелой анемии; характерна массивная гемоглобинурия и спленомегалия
Основные клинические проявления ПНГ включают абдоминальные боли, анемию, костномозговую недостаточность, хроническую болезнь почек (ХБП), дисфагию, утомляемость, внутрисосудистый гемолиз, легочную гипертензию и тромбозы. В дополнение к этому пациенты с ПНГ могут быть подвержены различным инфекциям. Особенно важно то, что ПНГ является хроническим заболеванием и гемоглобинурия может возникнуть в любой момент, но при этом не обязательно у всех пациентов
Диагностика .
Флуоцитометрия
Возможно выполнение теста кислотного гемолиза (проба Хема).
пнг подозревается у пациентов, которые имеют типичные признаки анемии (например, бледность, утомляемость, головокружение, возможно, гипотонию) или необъяснимую нормоцитарную анемию с внутрисосудистым гемолизом, особенно если присутствуют лейкопения или тромбоцитопения. При подозрении на НПГ на первом этапе, как правило, выполняется сахарная проба; она основана на усилении гемолиза С3-зависимых систем в изотонических растворах с низкой ионной силой; данный метод исследования прост в выполнении и обладает достаточной чувствительностью. Тем не менее он неспецифичен; положительный результат требует подтверждения другими методами. Наиболее чувствительным и специфичным тестом является определение отсутствия специфичных мембранных белков в эритроцитах или лейкоцитах (CD59 и CD55) с помощью флоуцитометрии. Альтернативой является тест кислотного гемолиза (проба Хема). Гемолиз, как правило, возникает при добавлении HCl к образцу крови, последующей инкубации в течение 1 часа и центрифугирования. Исследование костного мозга не требуется, однако оно может выполняться с целью исключения других заболеваний; в таком случае обычно выявляется гипоплазия костного мозга. Во время кризов наблюдается массивная гемоглобинурия, также моча может содержать гемосидерин.
Лечение
Поддерживающие меры.
Возможно, экулизумаб
Лечение в основном симптоматическое. Однако, новое моноклональное антитело, которое представляет собой ингибитор терминального комплемента, экулизумаб, значительно изменило ход заболевания, снижая потребность в трансфузиях, тромбоэмболии и улучшая симптомы. Экулизумаб увеличивает риск развития менингококкового менингита, поэтому пациенты должны получать менингококковую вакцину в течении не менее 14 дней до начала приема экулизумаба.
Поддерживающие меры включают в себя пероральный прием железа и фолиевой кислоты, а иногда и переливания крови. Эмпирическое применение кортикостероидов (преднизон 20–40 мг 1 раз в сутки) позволяет контролировать заболевание и стабилизировать количество эритроцитов более чем у 50% пациентов. При кризах чаще применяются гемотрансфузии. Переливаниий, содержащих плазму (и, соответственно, С3), следует избегать. Однако нет необходимости отмывать эритроциты в солевом растворе перед их введением. Для профилактики тромбозов можно с осторожностью применять гепарин и варфарин. В большинстве случаев поддерживающая терапия подобного типа применяется в течение нескольких лет или десятилетий.
Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) — гетерогенная группа аутоагрессивных заболеваний и синдромов, обусловленных разрушением эритроцитов, которое вызвано неконтролируемой продукцией антител против собственных эритроцитов
Причина развития АИГА —срыв иммунологической толерантности к собственным антигенам. Механизм этого процесса до сих пор не изучен. Поскольку АИГА редкое заболевание, не исключено, что готовность к подобным нарушениям в какой-то мере обусловлена теми или иными генетическими дефектами Т-лимфоцитов. Показано, что при АИГА, как и при многих других аутоагрессивных заболеваниях, имеет место подавление супрессорной функции Тлимфоцитов, что способствует увеличению популяции В-лимфоцитов, образующих антитела против собственных структур.
АИГА разделяют на первичные (идиопатические) и более распространенные вторичные, встречающиеся при других заболеваниях. Вторичные АИГА чаще всего сопряжены с лимфоцитарными опухолями, системной красной волчанкой (СКВ), ревматоидным артритом, а также с неспецифическим язвенным колитом, врожденными иммунодефицитами, раком толстой кишки, легких, желудка и яичников, некоторыми инфекциями. В одних случаях АИГА обнаруживают в ходе длительно текущей болезни, а в других гемолиз предшествует проявлению указанных заболеваний, нередко затрудняя своевременную диагностику. По механизму разрушения эритроцитов выделяют внутриклеточный, внутрисосудистый и смешанный вариант гемолиза.
Cерологические свойства аутоантител легли в основу деления АИГА на четыре формы:
1) с неполными тепловыми агглютининами (80% всех больных);
2) с полными холодовыми агглютининами (12—15% всех случаев);
3) с тепловыми гемолизинами;
4) с двухфазными холодовыми гемолизинами Доната—Ландштейнера (крайне редкая и, как правило, вторичная форма при сифилисе и вирусных инфекциях).
Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) — гетерогенная группа аутоагрессивных заболеваний и синдромов, обусловленных разрушением эритроцитов, которое вызвано неконтролируемой продукцией антител против собственных эритроцитов
АИГА разделяют на первичные (идиопатические) и более распространенные вторичные, встречающиеся при других заболеваниях. Вторичные АИГА чаще всего сопряжены с лимфоцитарными опухолями, системной красной волчанкой (СКВ), ревматоидным артритом, а также с неспецифическим язвенным колитом, врожденными иммунодефицитами, раком толстой кишки, легких, желудка и яичников, некоторыми инфекциями. В одних случаях АИГА обнаруживают в ходе длительно текущей болезни, а в других гемолиз предшествует проявлению указанных заболеваний, нередко затрудняя своевременную диагностику. По механизму разрушения эритроцитов выделяют внутриклеточный, внутрисосудистый и смешанный вариант гемолиза.
Cерологические свойства аутоантител легли в основу деления АИГА на четыре формы:
1) с неполными тепловыми агглютининами (80% всех больных);
2) с полными холодовыми агглютининами (12—15% всех случаев);
3) с тепловыми гемолизинами;
4) с двухфазными холодовыми гемолизинами Доната—Ландштейнера (крайне редкая и, как правило, вторичная форма при сифилисе и вирусных инфекциях).
Основные клинические и лабораторные проявления АИГА—нормоцитарная анемия с быстро нарастающей слабостью и плохой адаптацией даже к умеренному снижению гемоглобина, бледность и желтушность кожи и склер, нередко субфебрильная температура и небольшое увеличение размеров селезенки. Спленомегалия у пациента старше 50—60 лет, как правило, заставляет думать о вторичной АИГА, связанной с лимфопролиферативным заболеванием. При холодовой гемагглютининовой болезни степень анемии колеблется в широком диапазоне, но, как правило, анемия выражена умеренно и сопровождается симптомами, связанными с феноменом склеивания эритроцитов, что затрудняет проведение анализа крови. При длительном охлаждении возможно развитие синдрома Рейно, некрозов и бронхоспазма. Лабораторное обследование выявляет снижение уровня гемоглобина, от умеренного до 26—36 г/л, и соответствующее уменьшение количества эритроцитов при высоком ретикулоцитозе. Число лейкоцитов и тромбоцитов обычно не изменено, но при интенсивном гемолизе возможны лейкоцитоз с омоложением лейкоцитарной формулы, а также тромбоцитоз или тромбоцитопения. В мазке периферической крови, как правило, — сочетание микросфероцитов с крупными ортохромными эритроцитами, но в зависимости от свойств антител могут быть холодовая агглютинация и, иногда, шистоциты. Ключевые изменения биохимических показателей крови: гипербилирубинемия (преобладает непрямая, неконъюгированная фракция), повышение активности ЛДГ в сыворотке в 2—8 раз (в зависимости от интенсивности гемолиза). Информативен практически забытый показатель (предшественник креатинина сыворотки)—повышенный средний уровень креатина эритроцитов, характеризующий степень их омоложения. Прямая проба Кумбса в большинстве случаев - положительная, но при массивном гемолизе, а также при холодовых и гемолизиновых формах АИГА, вызванных IgА или IgM- аутоантителами, может быть отрицательной. При гемолизиновых формах АИГА и тяжелом гемолитическом кризе с активацией комплемента обнаруживают повышение свободного гемоглобина плазмы (гемоглобинемия), темный, бурый или вишневый цвет мочи (гемоглобинурия), положительные ауто- и перекрестные тесты Хэма и сахарозный; инкубация эритроцитов больного и донора в плазме и сыворотке больного при 37°С в течение 24—48 ч может привести к их гемолизу (тесты Кросби и Хегглина—Майера). В таких случаях с помощью проточной цитометрии необходимо исключить пароксизмальнуюночную ночную. Изменены биофизические свойства эритроцитов, их деформируемость (пластичность), плотность (фильтруемость) и электрофоретическая подвижность.
Дифференциальный диагноз АИГА проводят с другими заболеваниями, протекающими с элементами гемолиза: В12дефицитной анемией; пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ); наследственной сфероцитарной гемолитической анемией и другими наследственными гемолитическими анемиями; тромботической тромбоцитопенической пурпурой; маршевой гемоглобинурией; болезнью Вильсона (встречается дебют с гемолитического синдрома); несовместимыми трансфузиями эритроцитов (в частности, без учета резусфенотипа); гетероиммунными гемолитическими анемиями (пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды, вирусные и некоторые бактериальные инфекции).
Лечение
Первая линия: глюкокортикоиды (ГК) (преднизолон и эквивалент ные дозы дексаметазона, триамцинолона, метилпреднизолона). При этом начальная доза преднизолона зависела, как правило, от остроты процесса. Общепринятая начальная доза — 1 мг/кг в сутки (50—80 мг/сут)
Спленэктомия Удаление селезенки в качестве второй линии терапии проводят больным как с идиопатическими, так и с вторичными формами АИГА, которые более 4 месяцев вынуждены принимать преднизолон, а также в случае отсутствия ремиссии в течение 1—2 лет при других видах лечения.
Иммунодепрессанты и цитостатические препараты назначают пациентам пожилого возраста (первая или вторая линия терапии) и пациентам с рецидивирующими АИГА в качестве третьей линии терапии. Частота ответа составляет 17—50%, Как правило, применяют циклофосфамид, азатиоприн, меркаптопурин или тиогуанин
Термин “геморрагические диатезы” объединяет большую группу заболеваний, протекающих с геморрагическим синдромом (повышенная кровоточивость, склонность к повторным кровотечениям и кровоизлияниям, самопроизвольным или после незначительных травм…). Геморрагический синдром обусловлен снижением или нарушением функции тромбоцитов, а также дефицитом коагуляционных факторов свертывания крови.
Геморрагические диатезы разделяют на первичные (наследственные), дебютирующие в раннем возрасте и приобретенные (вторичные), которые возникают на основе каких-либо имеющихся у пациента соматических заболеваний.
Первичные формы заболевания имеют семейно-наследственный характер и связаны с врожденным дефектом или дефицитом какого-либо фактора свертывания крови. Примерами наследственных геморрагических диатезов является гемофилия, тромбостения Гланцмана, болезнь Рандю-Ослера. Исключение составляет болезнь Виллебранда, являющаяся полифакторной коагулопатией, которая возникает при нарушении фактора VIII, сосудистого фактора и адгезивности тромбоцитов.
Возникновение симптоматических геморрагических диатезов связывают с недостаточностью сразу нескольких факторов гемостаза. При этом может выявляться снижение их синтеза, повышение расходования, изменение свойств, повреждение эндотелия сосудов. Повышенная кровоточивость может возникать на фоне различных заболеваний, геморрагических лихорадок, дефицит витаминов. В группу ятрогенных причин входит длительная или неадекватная по дозе терапия антикоагулянтами и тромболитиками.
С учетом патофизиологических механизмов гемостаза: сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный, - выделяют три группы геморрагических диатезов (три группы заболеваний с нарушением гемостаза, протекающих с геморрагическим синдромом):
Тромбоцитопении и тромбоцитопатии – заболевания, обусловленные изменением количества или качественных свойств тромбоцитов. К ним относится прежде всего идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) и тромбоцитопатии различного типа.
Вазопатии – процессы, связанные с дефектом сосудистой стенки. В эту группу входят различные по механизму возникновения заболевания: геморрагический васкулит, болезнь РандюОслера, инфекционно-токсическое повреждение сосудов (бактериальный эндокардит), авитаминоз С.
Коагулопатии – очень большая группа заболеваний, обусловленных дефицитом или молекулярными дефектами плазменных факторов свертывания крови. Наиболее частыми формами из группы наследственных коагулопатий являются гемофилия А (составляет 68-78%), болезнь Виллебранда (9-18%) и гемофилия В (6-13%). Приобретенные коагулопатии могут возникать в результате нарушения синтеза факторов свертывания в печени, или их повышенного разрушения (аутоиммунная гемофилия А), или при возросшем потреблении (ДВС-синдром).
Данный классификационный подход не является безупречным.
Нарушения со стороны компонентов системы гемостаза приводит к развитию геморрагических диатезов. Термин “геморрагические диатезы” объединяет большую группу заболеваний, протекающих с геморрагическим синдромом (повышенная кровоточивость, склонность к повторным кровотечениям и кровоизлияниям, самопроизвольным или после незначительных травм…). Геморрагический синдром обусловлен снижением или нарушением функции тромбоцитов, а также дефицитом коагуляционных факторов свертывания крови.
Типы кровоточивости
: 1. Гематомный тип характеризуется появлением даже после очень небольших ушибов напряженных, крайне болезненных кровоизлияний в ткани, в полости суставов, под фасции и апонев-розы, в забрюшинное пространство и в полость живота. Важными дополнительными признаками, характеризующими гематомный тип кровоточивости, являются длительные и обильные кровоте-чения после хирургических вмешательств, возникающие, как правило, отсроченно, т. е. через 30-120 мин после операции, рецидивирующие кровотечения из лунок после удаления зубов и т.д. Вместе с тем пробы на ломкость капилляров и время кровотечения в пробах Дьюка, Айви и др. остаются при данном типе кровоточивости нормальными или мало нарушенными
Гематомный тип кровоточивости типичен для двух самых частых видов наследственных коагулопатий — гемофилии А и В.
2,Микроциркуляторный (петехиально-синячковый, петехиально-пятнистый) тип кровоточивости (пурпура) характеризуется легким появлением петехий (мелкоточечных кровоизлияний) и практически безболезненных, чаще всего мелких синячков на коже конечностей и туловища, реже - в области шеи и лица, а также склонностью к меноррагиям, носовым кровотечениям и гематурии. Для него характерна поверхностная, капиллярная кровоточивость. Возможны кровоизлияния в конъюнктивы, глазное дно, мозг. Гематом, гемартрозов и других поражений опорнодвигательного аппарата, как и отсроченных послеоперационных кровотечений, при этом типе патологии гемостаза практически не бывает. Вместе с тем для него характерны положительные пробы на ломкость микрососудов, а также увеличение времени и объема кровотечения в пробах Дьюка, Айви и др.
3. Смешанный микроциркуляторно-гематомный (петехиально-гематомный, или смешанный) тип. При этом типе преобладают микроциркуляторные геморрагии, но на них периодически наслаиваются кровоизлияния гематомного характера, обильные спонтанные и послеоперационные кровотечения, большие кровопотери в родах, меноррагии.
Этот тип характеризуется появлением на коже петехиально-экхимозной геморрагической сыпи. На ее фоне возникают напряженные болезненные гематомы в коже и подкожной клетчатке, иногда забрюшинные. Возможны кровоизлияния в брюшную полость, внутренние органы. Гемартрозы крайне редки и не вызывают стойких деформаций. Часты носовые и маточные кровотечения.
Смешанный тип кровоточивости отмечается при тяжелой форме болезни Виллебранда, дефиците факторов V, VII и XIII, появлении в циркуляции их ингибиторов. Своеобразным ранним «маркером» дефицита этих факторов у новорожденных является длительное кровотечение и плохое заживление пупочной ранки — «пупочный синдром».
4.Васкулитно-пурпурный тип кровоточивости характеризуется симметричными воспалительногеморрагическими высыпаниями на коже конечностей и нижней части туловища. При этом четко обнаруживается воспалительная основа этих геморрагий, синюшно-коричневая пигментация вокруг них. Элементы сыпи могут сливаться друг с другом, изъязвляться, покрываться корочками. Возможны субсерозные кровоизлияния в кишечник, имитирующие аппендицит, гематурия. Такой тип кровоточивости наблюдается при геморрагическом васкулите (анафилактоидная пурпура), вирусных геморрагических лихорадках и при ряде других инфекционно-иммунных васкулитах
5.Ангиоматозный тип (микроангиоматозный тип) кровоточивости обычно связан с генетически обусловленной или вторичной (симптоматической) телеангиэктазией, при которой выявляются мелкие ангиомы в виде сосудистых узелков, петель или "паучков" на различных участках кожи или на губах, деснах и слизистой оболочке носа. Такие же ангиомы могут быть и на других слизистых оболочках. Они могут давать рецидивирующие, подчас весьма обильные и анемизирующие кровотечения, причем нередко повторно кровоточит преимущественно одна ноздря. Эти кровотечения трудно поддаются лечению, нередко представляют угрозу для жизни больного. После иссечения или склерозирования ангиэктазов часто вблизи них образуются новые такие же ангиомы, и кровотечения возобновляются.
Микроангиоматозный тип геморрагического синдрома наблюдается редко, в основном при различных вариантах наследственной телеангиэктазии (болезнь Рандю–Ослера).
Методы исследования первичного гемостаза:
Пробы на резистентность, ломкость капилляров — манжеточная, баночная, щипка и др.
Определение длительности кровотечения — по Дюке, Айви.
Подсчет числа тромбоцитов.
Тромбоцитометрия — средний объем тромбоцитов (MPV).
Исследование адгезивности и агрегационной функции тромбоцитов.
Исследование спонтанной агрегации тромбоцитов в кровотоке.
Ретракция кровяного сгустка.
Определение продолжительности жизни тромбоцитов в циркуляции.
Определение антитромбоцитарных антител.
Методы исследований вторичного гемостаза: