Материал: Внутренние болезни., Князева Л. И, Князева Л. А, Горяйнов И.И

гемопоэза при апластических анемиях, как правило, для большинства больных остается неизвестным.

Клиническая картина.Основные проявления АА обусловлены развитием трехростковой цитопении: анемии, гранулоцитопении, тромбоцитопении, гипоксией тканей и органов. Иногда болезнь начинается остро и очень быстро прогрессирует, почти не поддается никакой терапии, но чаще она начинается исподволь, больной адаптируется к анемии и обращается к врачу уже тогда, когда выраженность панцитопении значительная.

Анемический синдром проявляется снижением толерантности к обычной физической нагрузке, одышкой, тахикардией, неадекватных физической нагрузке, слабостью, головной болью, головокружением. Анемия у больных связана, как с нарушением образования эритроцитов, так и с кровотечениями.

Геморрагический синдром проявляется носовыми, десневыми, желудочно-кишечными кровотечениями, меноррагиями, гематурией, кровоизлияниями в склеры, на глазном дне и другой локализации, геморрагическими высыпаниями на коже, слизистых полости рта.

Синдром инфекционных осложнений - от локальных воспалительных процессов (отит, ангины, пиелит и др.) до пневмонии и сепсиса различной этиологии. Поскольку при АА снижено количество гранулоцитов, а количество В- и Т-лимфоцитов остается нормальным, особенно в дебюте заболевания, то бактериальные инфекции встречаются значительно чаще вирусных.

Увеличение селезенки, печени и лимфоузлов при идиопатической форме болезни не наблюдается.

Диагностика. В анализах периферической крови выявляется анемия различной степени, чаще нормохромная, макроцитарная, тромбоцитопения, лейкопения, обусловленная гранулоцитопенией,

показанием к стернальной пункции для исключения гемобластоза и витамин В12-дефицитной анемии.

В стернальном пунктате имеет место уменьшение количества гранулоцитарных клеток, при этом выявляется относительный лимфоцитоз. Количество эритрокариоцитов может быть резко снижено или увеличено с признаками дизэритропоэза в эритроидных клетках.

При гистологическом исследовании костного мозга (трепанобиопсия) – метод верификации диагноза - картина аплазии кроветворения: диффузное замещение костно-мозговых полостей жировой тканью с небольшими очагами кроветворных клеток, в ряде случаев отмечается полное исчезновение последних.

Биохимические исследования не играют какой-либо роли при диагностике АА, но важны для оценки состояния функции печени и почек.

346

Вирусологические исследования - определение наличия или отсутствия антител к цитомегаловирусной инфекции, а также на гепатиты А, В и С.

Ультразвуковое исследование брюшной полости и забрюшинного пространства: в первые месяцы удается выявить небольшое увеличение печени, повышение акустической плотности паренхимы и неоднородность ее эхоструктуры. При этом необходимо проведение комплекса исследований с целью исключения ряда заболеваний, при которых возможно развитие вторичной апластической анемии или синдрома аплазии кроветворения: системная красная во лчанка и другие коллагенозы, миллиарный туберкулѐз, хронический гепатит и другие вирусные инфекции, метастазирующие солидные опухоли, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, острый лейкоз, злокачественные лимфопролиферативные заболевания.

Основные критерии диагноза АА:

-трѐхростковая цитопения: анемия (гемоглобин <110 г/л),

гранулоцитопения (гранулоциты <2,0х109/л), тромбоцитопения

(<100х109/л) ;

-снижение клеточности костного мозга и отсутствие мегакариоцитов по данным пунктата костного мозга;

-аплазия кроветворения в биоптате подвздошной кости

(преобладание жирового костного мозга над деятельным).

Диагноз АА устанавливается только после гистологического исследования костного мозга (трепанобиопсия).

В зависимости от глубины гранулоцито- и тромбоцитопении выделяют нетяжелую (гранулоцитопения >0,5х109/л), тяжелую (в периферической крови количество гранулоцитов не превышает 0,5х109/л, тромбоцитов 20х109/л), и сверхтяжелую (количество гранулоцитов ниже 0,2х109/л) формы АА.

Критерии ремиссии (полной или частичной) – полная или частичная нормализация показателей гемограммы (гемоглобин >100 г/л, гранулоциты >1,5х109/л, тромбоциты >100х109/л) и отсутствие потребности в заместительной терапии.

Стандарты терапии.

Основным направлением в терапии АА в настоящее время является иммуносупрессия как самостоятельный метод лечения, используемый с целью подавления функциональной активности определенных субпопуляций лимфоидных клеток, так и в сочетании с трансплантацией костного мозга, способствующей количественному восстановлению пула клеток-предшественниц нормального гемопоэза.

Показания к проведению программной иммуносупрессивной терапии при апластической анемии.

Программная комбинированная иммуносупрессивная терапия проводится больным от 15 до 60 лет и старше с диагнозом апластическая анемия, установленным на основании данных анализа периферической

347

крови, миелограммы (стернальная пункция) и гистологических препаратов костного мозга (билатеральная трепанобиопсия подвздошной кости), в отсутствие противопоказаний.

Трансплантация костного мозга (ТКМ) проводится при наличии гистосовместимого донора молодым больным с тяжелой и очень тяжелой формой апластической анемии в сочетании с интенсивными режимами предтрансплантационной подготовки и посттрансплантационного ведения (циклоспорин А).

Комбинированная иммуносупрессивная терапия (одновременное или последовательное применение нескольких методов иммуносупрессии). 1 этап: антитимоцитарный-глобулин (АТГ).

Вторым необходимым компонентом современных иммуносупрессивных программ при АА является циклоспорин А (СуА), обеспечивающий интенсивную и длительную иммуносупрессию. Механизм действия СуА связан с блокированием лимфоцитарной активности и подавлением иммунного ответа, реализуемого посредством ряда лимфокинов и в первую очередь ИЛ2.

Спленэктомия или повторные курсы АТГ (2,3 этапы) включаются в программу лечения больных, не ответивших на предшествующую терапию. Возможно, что механизм влияния спленэктомии на течение анемии связан с тем, что в результате спленэктомии удаляется большая масса активированных лимфоидных клеток, участвующих в развитии АА.

Кортикостероидные гормоны в современных программах лечения больных АА используются ограниченно: с целью уменьшения токсичности АТГ, профилактики развития или лечения сывороточной болезни.

Поддерживающая терапия: компоненты крови (трансфузии эритроцитарной массы, тромбоцитов, свежезамороженной плазмы), плазмаферез, антибактериальная (цефалоспорины III-IVпоколения), противогрибковая (амфотерицин В, каспофунгин), противовирусная терапия.

348

ГЛАВА 4. ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ.

Острые лейкозы (ОЛ) – гетерогенная группа опухолевых заболеваний системы крови – гемобластозов, которые характеризуются первичным поражением костного мозга морфологически незрелыми кроветворными клетками с вытеснением ими нормальных элем ентов и инфильтрацией различных тканей и органов.

Острый лейкоз - злокачественное заболевание системы крови, морфологическим субстратом которого являются бластные клетки.

ОЛ составляют 3% злокачественных опухолей человека, однако среди гемобластозов занимают одно из первых мест по частоте встречаемости. Заболеваемость ОЛ составляет в среднем 5 случаев на 100000 населения в год, 75% заболевших – взрослые; среднее соотношение острых миелоидных (ОМЛ) и лимфоидных (ОЛЛ) лейкозов составляет 6:1.

Впервые лейкемия была выделена в самостоятельную нозологическую форму К. Вирховым в 1845 году.

Этиологические факторы.

В большинстве случаев конкретная причина возникновения ОЛ остается неизвестной, однако существует несколько предрасполагающих факторов, которые значительно увеличивают риск развития этого заболевания.

- Вирусная теория (РНК-ретровирусы). К настоящему времени накоплен большой экспериментальный материал по возможной вирусной природе лейкозов. У животных (коровы, приматы и т.д.) получены некоторые формы лейкозов вирусной этиологии. Прямое доказательство вирусного происхождения ОЛ у людей представлено лишь для Т - клеточного лейкоза (лимфомы взрослых). Доказано, что из ДНК -вирусов лишь вирус Эпштейна-Барр участвует в онкогенезе лимфом Беркитта, ряда В-клеточных ОЛЛ, лимфом Ходжкина и лимфом, ассоциированных с вирусом приобретенного иммунодефицита. Однако ни в одном случае не было получено свидетельств того, что только инфицирование указанными вирусами без влияния других факторов служит причиной развития опухоли.

- Мутация в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки, в результате чего нарушается контроль за клеточным циклом, возникают изменения процесса транскрипции и продукции ряда ключевых белков. Тот факт, что развитие ОЛ обусловлено генетическими поломками, довольно часто подтверждается обнаружением различных хромосомных аббераций (транслокаций, делеций, инверсий и т.д.). У больных с синдромом Дауна ОЛ возникает в 20 раз чаще, чем у здоровых лиц, т.е. изменения, связанные с хромосомой 21, могут привести к развитию ОЛ. При ряде врожденных заболеваний: анемия Фанкони, синдромВискотта - Олдрича, наследственная нейтропения - также отмечается увеличение заболеваемости острыми лейкозами вследствие повышенной хромосомной нестабильности.

349

-Ионизирующая радиация. Доказана связь ионизирующей радиации

сповышенным риском возникновения ОЛ при взрыве атомной бомбы в

Хиросиме и Нагасаки.

- Химио-, радиотерапия, проводимая при лечении других опухолей. Впервые взаимосвязь между предшествующей химиотерапией, лучевым лечением каких-либо других опухолевых заболеваний и увеличенным риском развития ОЛ была отмечена у пациентов, излеченных от лимфогранулематоза. Мутагенным эффектом обладают хлорбутин, циклофосфан, этопозид, прокарбазин, ломустин, тенипозид.

Возможные лейкемогенные факторы: радиация в низких дозах,

химические агенты (бензол при длительном воздействии на организм человека), электромагнитные волны, курение. Доказано, что между курением и риском развития ОЛ существует дозовая зависимость, которая особенно очевидна у лиц старше 60 лет.

Патогенез.

Пролиферация опухолевых клеток в костном мозге и их метастазирование в различные органы. Предполагают, что острый лейкоз представляет клональную опухоль, т.е. возникает в результате опухолевой трансформации одной гемопоэтической клетки, дающей начало опухолевому клону.

Основной функциональный дефект при остром лейкозе - нарушение клеточного созревания, когда вместо образования адекватного количества дифференцирующихся клеток (как при нормальном гемопоэзе) активно продуцируются молодые, незрелые формы с высоким пролиферативным потенциалом.

Угнетение нормального кроветворенияпри остром лейкозе связано с

продуцированием бластными клетками ингибиторов, подавляющих рост нормальных кроветворных клеток.

Классификация.

Наиболее распространенной морфологической классификацией ОЛ остается, предложенная франко -американо-британской группой в 1976 г.,классификация FAB, пересмотренная и дополненная в 1991 г., согласно которой выделяют следующие формы ОЛ.

Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ):

L1 (микролимфобластный вариант, ОЛЛ без созревания) является преобладающим у детей (70% случаев среди всех детских ОЛЛ). У взрослых на его долю приходится не более 20-25%.

L2 - ОЛЛ с созреванием, наиболее вариабелен, чаще встречается у взрослых (около 70% случаев среди всех ОЛЛ).

L3 - Беркиттоподобный лимфобластный лейкоздостаточно редкий вариант ОЛЛ (менее 5% случаев).

350