6. В лечении дигитальных язв рекомендуется одновременное воздействие на все известные механизмы их развития, вследствие чего лечение должно быть комплексным.
7.Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) группы дигидропиридина, главным образом нифедипин, является препаратом первой линии для лечения синдрома Рейно, ассоциированного с системной склеродермией. (Уровень доказательности А).
8.Простаноиды для внутривенного применения (илопрост, алпростадил) назначаются для лечения выраженного синдрома Рейно при неэффективности антагонистов кальция. (Уровень доказательности В).
9.Простаноиды (илопрост и алпростадил) эффективны в заживлении дигитальных язв и уменьшают число рецидивов. (Уровень доказательности В).
10.Бозентан в дозе 125 мг/сут в 2 раза уменьшает частоту и длительность атак Рейно, и частоту появления новых или рецидивов дигитальных язв, но не влияет на заживление имеющихся язв. (Уровень
доказательности В/A). Бозентан рекомендуется для лечения множественных и рецидивирующих дигитальных язв у больных с диффузной ССД при неэффективности антагонистов кальция и простаноидов.
11.Силденафил — ингибитор фосфодиэстеразы (25-100 мг в день) применяется в лечении выраженного синдрома Рейно и дигитальных язв при неэффективности антагонистов кальция и простаноидов. (Уровень доказательности В).
12.Одновременно с вазодилятаторами рекомендуется прием препаратов, подавляющих агрегацию тромбоцитов.
13.Инфицированные дигитальные язвы требуют местного и/или
системного применения антибиотиков широкoго спектра.
Противовоспалительные и цитотоксические препараты.
Применяют на ранней (воспалительной) стадии ССД и быстропрогрессирующем течении заболевания:
НПВПв стандартных терапевтических дозах показаны для лечения мышечно-суставных проявлений ССД, стойкой субфебрильной лихорадки (высокая лихорадка нехарактерна для ССД).
Глюкокортикоиды показаны при прогрессирующем диффузном поражении кожи и явных клинических признаках воспалительной активности (миозит, альвеолит, серозит, рефрактерный артрит, тендосиновит) в небольших (не более 15—20 мг/сут) дозах. Приѐм бо лее высоких доз увеличивает риск развития нормотензивного склеродермического почечного криза.
Циклофосфамид в дозе до 2 мг/кг в день в течение 12 месяцев. Уменьшает кожный зуд только у больных диффузной формой ССД. Пульс - терапия в комбинации с высокими дозами глюкокортикостероидов при сочетании диффузного поражения кожи и фиброзирующего альвеолита.
76
Метотрексат способен уменьшить распространѐнность и выраженность уплотнения кожи, но не влияет на висцеральную патологию. Показанием для метотрексата является сочетание ССД с РА или полимиозитом.
СЕЛЛСЕПТ (микофенолата мофетил) –современный цитостатический иммунодепрессант, способствующий угнетению иммунных механизмов, индуцирующих развитие системного фиброза при ССД.
Применяется в начальной дозе – 2000 мг в сутки; поддерживающая доза 1000 мг в сутки под динамическим наблюдением врача.
Микофенолата мофетил достоверно уменьшает кожный зуд у больных с ранней диффузной ССД после индукции иммуносупрессии антитимоцитарным иммуноглобулином.
Циклоспорин положительно влияет на динамику кожных изменений, однако нефротоксичность и высокая вероятность развития острого почечного криза на фоне лечения серьѐзно ограничивает применение препарата при ССД
Антифиброзная терапия показана на ранней стадии диффузной формы ССД.
Д-пеницилламин — основной препарат, подавляющий развитие фиброза. Эффективная доза препарата 250-500 мг/сут. Лечение пеницилламином приводит к достоверно большему уменьшению выраженности и распространѐнности уплотнения кожи и повышает 5- летнюю выживаемость по сравнению с больными, которым это лечение не проводилось. Приѐм высоких доз препарата (750-1000 мг/сут) не ведѐт к существенному увеличению эффективности терапии, но значительно чаще вызывает побочные эффекты, требующие прерывания лечения.
Лечение висцеральных проявлений ССД.
Поражение пищевода и желудка. Лечение направлено на уменьшение проявлений, связанных с желудочно-пищеводным рефлюксом и нарушением перистальтики. С этой целью больным рекомендуются частое дробное питание, не ложиться в течение 3 ч после приѐма пищи, спать на кровати с приподнятым головным концом, отказаться от курения и алкоголя. Следует иметь в виду, что блокаторы кальциевых каналов могут усилить проявления рефлюкс-эзофагита. Лекарственная терапия включает назначение антисекреторных препаратов и прокинетиков.
Пантопразол - ингибитор протонной помпы, является наиболее эффективным антисекреторным препаратом для лечения желудочнокишечного рефлюкса. В большинстве случаев одно кратный приѐм 20 мг купирует проявления эзофагита в течение суток, при необходимости доза препарата повышается до 40 мг в день.
Метоклопрамид - прокинетик; длительное назначение метоклопрамида недопустимо, так как возможно развитие неврологических нарушений (паркинсонизм), вызванных воздействием на дофаминергические структуры головного мозга.
77
Выраженная стриктура пищевода явля ется показанием для эндоскопической дилатации. При нарушении эвакуаторной функции желудка рекомендуется приѐм полужидкой пищи.
Поражение кишечника.
Нарушения кишечной перистальтики способствуют избыточному росту микрофлоры и развитию синдрома мальабсорбции, для лечения которого применяют следующие антибактериальные препараты:тетрациклин — 250 мг в день, амоксициллин + клавулановая кислота 500 мг в день, ципрофлоксацин250 мг в день, цефалоспорины. Антибиотики следует чередовать для предупреждения развития устойчивости микрофлоры. Длительность приѐма ан тибиотиков зависит от выраженности диареи и стеатореи (обычно 7 — 10 дней в месяц). Если диарея появляется на фоне приѐма антибиотиков, дополнительно назначают метронидазол (7-10 дней) для подавления анаэробной флоры. Назначение прокинетиков (метоклопрамид) нецелесообразно, так как они не оказывают ожидаемого эффекта.
Улучшение перистальтики при интестинальной псевдообструкции наблюдается при применении длительно действующего аналога соматостатина — октреотида 50 мг в день подкожно.
Поражение лѐгких.
Интерстициальное заболевание лѐгких (ИПЛ).
Основное место в лечении интерстициального поражения лѐгких при ССД занимает циклофосфамид (ЦФ) (уровень доказательности А) в
сочетании с ГКС. ЦФ на сегодняшний день является единственным препаратом, рекомендованным EULAR для лечения ИПЛ при ССД. ЦФ назначают внутривенно в дозах 500 мг/м2 - 750 мг/м2 в месяц или перорально в дозах 1 мг/кг/день - 2 мг/кг/день в зависимости от
эффективности и переносимости препарата. (Уровень доказательности
А). Длительность курса ЦФ должна быть не менее 6 месяцев. (Уровень
доказательности С).
Контроль эффективности терапии осуществляют по уровню форсированной жизненной емкости лѐгких (уровень доказательности А), которую необходимо определять не реже 1 раза в 6 месяцев (уровень доказательности В). Об эффективности терапии свидетельствует стабилизация или повышение уровня ФЖЕЛ.
В случае неэффективности или непереносимости терапии ЦФ возможно применение других иммуносупрессивных препаратов: микофенолата мофетила, азатиоприна, циклоспорина А (уровень доказательности С).
Преднизолон назначают в дозе 20-30 мг в день в течение 1 мес. с постепенным снижением до поддерживающей дозы 10 — 15 мг в день (уровень доказательности С); следует избегать назначения больших доз ГК из-за риска развития склеродермического почечного криза.
78
Микофенолата мофетила может назначаться пациентам ССД с ИПЛ в случае непереносимости или неэффективности (в том числе вторичной) ЦФ в сочетании с ГК. Назначают с дозы 1000 мг/сут. (в два приѐма), увеличивая еѐ до 2000 мг/сут. (в два приѐма) в случае хорошей переносимости (уровень доказательности С).
При неэффективности иммуносупрессивной терапии и прогрессировании лѐгочного фиброза показана трансплантация лѐгких при условии отсутствия выраженной патологии других внутренних органов и тяжѐлого гастроэзофагеального рефлюкса. (Уровень доказательности
С).
Лѐгочная гипертензия.
Лечение лѐгочной гипертензии следует начинать как можно раньше (на стадии латентного течения) из-за высокой смертности больных (3- летняя выживаемости менее 50%). Для лечения лѐгочной гипертензии применяются вазодилататоры (блокаторы кальциевых каналов, синтетические аналоги простациклина или антагонисты рецепторов эндотелина) и антикоагулянты.
Бозентан — начальная доза препарата составляет 62,5 мг 2 раза в день, которая через 1 мес. повышается до 125 мг 2 раза в день. Длительный приѐм препарата приводит к существенному снижению давления в лѐгочной артерии, повышению толерантности к физическим нагрузкам, повышению выживаемости больных.
Силденафил специфический ингибитор фосфодиэстеразы типа 5, снижает резистентность лѐгочных сосудов, улучшает вентиляционно - перфузионное соотношение, повышает оксигенацию артери альной крови. Гемодинамические эффекты препарата в дозе 50 мг в день сопоставимы с аналогичными эффектами эпопростенола.
Нифедипин. До назначения длитель ной терапии лѐгочной гипертензии нифедипином необходимо проведение катетеризации правого желудочка с тест-пробой (измерение давления в лѐгочной артерии до и после однократного приѐма нифедипина), так как ни федипин вызывает снижение давления в лѐгочной артерии только у 25% больных и не влияет на резистентность лѐгочных сосудов у остальных больных. Блокаторы кальциевых каналов не оказывают влияния на выживаемость больных.
Илопрост — синтетический аналог простациклина, применяется для инфузионной терапии, эффективно снижает давление в лѐгочной артерии. Разработаны также препараты простациклина для подкожного и ингаляционного введения.
Поражение почек.
Адекватный контроль АД занимает основное место влечении склеродермического почечного криза. Агрессивное лечение артериальной гипертензии может стабилизировать или даже улучшить функцию почек при своевременном начале терапии, до развития необратимых изменений почечных сосудов. Препаратами выбора являются:
79
ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл,
зофеноприл и др.). Дозу ЛС подбирают таким образом, чтобы сохранять диастолическое давление на уровне 85—90 мм рт.ст. Ингибиторы ангиотензинпревращаютего фермента (АПФ) также могут улучшить исход нормотензивного склеродермического почечного криза. Следует избегать чрезмерного снижения АД и гиповолемии, которые могут привести к снижению почечной перфузии и острому некрозу канальцев. Эффективность антагонистов рецепторов ангиотензина-II в лечении острого почечного криза не доказана.
При недостаточном гипотензивном эффекте монотерапии ингибиторами АПФ к лечению могут быть добавлены блокаторы кальциевых каналов (лерканидипин)(10 мг, 20 мг).
Приблизительно у 20 — 50% больных, несмотря на лечение ингибиторами АПФ, развивается почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа.
Поражение сердца.
Проявлениями первичного склеродермического поражения сердца (т.е. поражений, которые не являются следствием системной или лѐгочной гипертензии) могут быть перикардит, аритмия, миокардит, фиброз миокарда.
Лечение перикардита проводится при клинически манифестных формах и включает применение НПВП и ГК (15 — 30 мг/сут). При значительном выпоте проводят перикардиоцентез или перикардиотомию.
Миокардит обычно наблюдается у больных с воспалительным поражением скелетных мышц; лечение ГК часто приводит к увеличению фракции выброса левого желудочка.
Нарушение ритма обычно не требует лечения. При выраженных аритмиях (групповые и политопные экстрасистолы, желудочковая тахикардия и др.) препаратом выбора является амиодарон. Приѐм бетаадреноблокаторов может усилить проявления феномена Рейно.
ССД и беременность.
У большинства больных ССД в анамнезе имеется одна и более беременностей и родов. Лимитированная форма и хроническое течение ССД не являются противопоказанием для беременности. Однако во время беременности может развиться органная патология, что требует регулярного обследования.
Противопоказания к беременности: диффузная форма ССД, выраженные нарушения функций внутренних органов (сердца, лѐгких и почек). В случаях выявления ССД во время беременности необходим тщательный мониторинг функций почек и сердца.
Новые направления терапии системной склеродермии.
Биологические препараты. Роль место биологической терапии в лечении ССД активно изучается. Для лечения ССД применялись блокаторы TNF-α (инфликсимаб, этанерцепт), ритуксимаб,
80