Наряду с данными, свидетельствующими об эффективности аргинина в кардиологической практике, в последние годы представлены данные, имеющие противоположные результаты. Так, применение L-аргинина (9 г) в течение 1
месяца у 30 пациентов с коронарной артериальной болезнью продемонстрировало отсутствие увеличения накопления NO, улучшения гомеостатических функций сосудистого эндотелия. Исследователи делают заключение о нецелесообразности применения аргинина у таких пациентов [22].
В других клинических исследованиях выявлено, что у 133 пациентов с периферической артериальной болезнью длительное применение L-аргинина в дозе 3 г/день в течение 6 месяцев не увеличивает синтез оксида азота и не улучшает сосудистую реактивность. Авторы делают вывод, что в отличие от краткосрочного введения, длительное применение L-аргинина не полезно больным с хромотой и периферической артериальной болезнью [23]. Проведено рандомизированное двойное плацебо-контролируемое исследование, включавшее
153 пациента (77 пациентов в возрасте 60 лет или более, 68% мужчин), которые принимали L-аргинин в дозе 3 г 3 раза в день в течение 6 месяцев. Результаты исследования продемонстрировали отсутствие уменьшения сосудистой жесткости и улучшения желудочковой функции сердца. Отмечается смерть 6 пациентов (8,6 %), получавших L-аргинин, и отсутствие фатального исхода в группе плацебо.
Авторы не pекомендуют прием L-аргинина пациентам с острым инфарктом миокарда [24]. Следует подчеркнуть, что в клинических исследованиях применялись достаточно высокие дозы L-аргинина.
С другой стороны, Воdе-Воgеr S. M. обобщил результаты 20 исследований фармакологических эффектов внутривенного введения L-аргинина. Четыре из 20
исследований не выявили эффекта L-аргинина при внутривенном введении. Все исследования были позитивны при гиперхолестеринемии и коронарной артериальной болезни [8].
151
Особого внимания заслуживают масштабные испытания препарата,
оценивающие влияние не только на симптомы заболевания, но и изменения в жизни пациента, восприятие болезни/качество жизни, течение сопутствующих заболеваний, экономическую эффективность лечения и другие параметры.
Имеются данные мультицентрового смешанного двойного слепого плацебо-
контролируемого исследования, в котором участвовали 792 пациента с острым инфарктом миокарда. Результаты терапии L-аргинином в течение 30 дней при остром инфаркте миокарда свидетельствуют об его эффективности и безопасности. Никаких серьезных побочных эффектов не проявлялось.
Наблюдалась лечебная незначительная тенденция, выраженная в уменьшении основных клинических проявлений (кардиоваскулярная смерть, повторный инфаркт, реанимация, отек легких, рецидивная ишемия миокарда наблюдалась у
24% пациентов, леченных L-аргинином, и у 27% пациентов - плацебо) [25].
Представляет интерес следующее наблюдение. Выявлено, что эндогенный уровень асимметрического диметиларгинина, возможно, определяет ответ организма пациента к применению L-аргинина. Возможно, L-аргинин не оказывает никакого эффекта у пациентов с низкими уровнями асимметрического диметиларгинина, тогда как у пациентов с высокими уровнями асимметрического диметиларгинина L-аргинин нормализует эндотелиальную функцию. Таким образом, эффекты L-аргинина на организм человека многофакторны и дозозависимы. Дозы аргинина 3-8 г/день безопасны и не вызывают острых фармакологических эффектов у человека [26].
Таким образом, перспективны дальнейшие фармакогеномические исследования эффектов L-аргинина, ориентация на индивидуальный подбор лекарственного препарата и его дозы. Фармакогеномические исследования будут способствовать разработке клинических рекомендаций по рациональному применению L-аргинина в кардиологии у больных с различными генотипами метаболизма.
152
Аргинин при заболеваниях печени, гипоксии, гипотермии. Аргинин применяется в гепатологической практике с 1950-60 г.г. Данная аминокислота усиливает обезвреживание аммиака в печени, способствуя превращению аммиака в мочевину, связывает токсичные ионы аммония, образующиеся при катаболизме белков в печени. L-аргинин рекомендуют использовать для лечения острой гипераммонемии.
Одной из точек приложения механизма действия L-аргинина считают его антиоксидантную активность, в результате которой снижается усиление перекисного окисления липидов и повреждающее влияние свободных радикалов на органы [5].
L-аргинин обладает гепатопротекторными свойствами, снижая вязкость зон белково-липидного контакта и повышая активность мембраносвязанного фермента цитохром Р-450, обеспечивающего детоксикационную функцию печени, в том числе и окисление ксенобиотиков [27]. Установлено положительное влияние L-аргинина на прооксидантно-антиоксидантный баланс при ишемии/реперфузии печени у взрослых кроликов-самцов [4].
Клиническая эффективность L-аргинина в гепатологической практике не вызывает сомнения и позволяет сделать вывод, что данная аминокислота является перспективным источником для получения новых гепатопротекторов. В
настоящее время создан целый ряд комбинированных гепатопротекторов,
содержащих L-аргинин и другие биологически активные вещества. Такой подход осуществлен в приведенных далее препаратах.
В качестве инфузионного препарата для лечения заболеваний печени следует отметить препарат, содержащий L-аргинин и L-яблочную кислоту,
аспарагинат, сорбит, витамины группы В [21, 28]. Успехом пользуется на фармацевтическом рынке раствор для перорального применения на основе аргинина цитрата и бетаина. Бетаин – аминокислота, участвующая в биосинтезе фосфолипидов, способствует предупреждению жировой дистрофии печени при
153
несбалансированном рационе с высоким содержанием жиров и при злоупотреблении алкоголем. Ионы цитрата благоприятствуют процессам пищеварения, сопровождающимся гиперацидными состояниями [21, 29].
Среди отечественных препаратов для лечения и профилактики заболеваний печени положительно зарекомендовал себя препарат, разработанный в ГП «ГНЦЛС», на основе соли L-аргинина L-глутамата в различных лекарственных формах: таблетки по 0,25 г, 4% раствор для инъекций и 40%
концентрат для инфузий. Результаты доклинического и клинического исследования препарата показали его высокую фармакологическую активность
[29, 30].
В патенте США предлагается лечение заболеваний печени и почек солями аргинина или орнитина с кетокислотами, имеющими разветвленные цепи.
Указанные соли используются для перорального и парентерального введения [31].
Особое внимание следует также обратить на эффективность L-аргинина в таких клинически экстремально тяжелых состояниях, как травмы, ожоги, голод,
стрессы, астения и т. п., когда нарушается белково-синтетическая функция печени.
Результаты доклинических испытаний позволяют обосновать эффективность L-аргинина при гипотермии, гипоксии. L-аргинин нормализовал показатели перекисного окисления и антиоксидантной системы в тканях крыс в условиях глубокой гипотермии [4]. Показан антирадикальный и антиоксидантный эффект L-аргинина у крыс при гипоксии. Выявлено снижение интенсивности перекисного окисления липидов в микросомальных мембранах печени и семенников на фоне гипоксии при пероральном введении L-аргинина [32].
Таким образом, убедительно доказано благоприятное влияние L-аргинина при заболеваниях печени, аминокислота не вызывает серьезных побочных эффектов на фоне указанной патологии.
154
Антиастеническое действие аргинина. Одним из важных свойств L-
аргинина является способность обеспечивать восстановление организма при астении, которая значительно ухудшает качество жизни больных, приводит к
снижению трудоспособности. В практике клиницистов известен
антиастенический препарат на основе соли аргинина аспартата. Средство субстратно активирует клеточный метаболизм, регулирует содержание глюкозы крови во время мышечной нагрузки и уменьшает молочнокислый ацидоз,
улучшает работу мышц, обладает ноотропным действием, препятствует изменениям обмена медиаторных аминокислот под воздействием стресса,
повышает фосфорилирование ряда белков [20].
Существуют также комбинированные препараты тонизирующего действия на основе аргинина аспартата и аскорбиновой кислоты.
Таким образом, L-аргинин является одним из средств, назначаемых для восстановления организма. Сообщений о побочном действии L-аргинина на фоне астении не имеется, что свидетельствует о хорошей переносимости,
благоприятном профиле побочных эффектов.
Аргинин как вспомогательное вещество. Следует также отметить, что соли аргинина используются с целью улучшения растворимости ряда препаратов,
например, входят в качестве вспомогательных в состав болеутоляющих и антибактериальных средств. Известно использование аргинина с целью получения парентеральной формы ибупрофена, который является плохо растворимым. В фармацевтической композиции молярное соотношение аргинина:
ибупрофен составляет 1:1 [33].
В японском патенте предлагается использование 0,1-5% раствора аргинина для получения стабильного водного раствора глицирризиновой кислоты [34].
Препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента содержат действующее вещество периндоприл в форме соли аргинина [20]. В патентной документации (патент Украины) периндоприл упоминается в виде
155