Материал: Патологическое старение

атеросклерозом, а сочетание сниженного уровня ЛПВП с высоким уровнем триглицеридов повышает общий риск сердечно-сосудистых заболеваний в 10 раз.

У мужчин отчетливо чаще, чем у женщин, при первом ишемическом инсульте обнаруживается экстракраниальный и комбинированный внутричерепной и внечерепной артериальный стеноз. У женщин же поражение сонных артерий диагностируется на 10-15 лет позже, чем у мужчин. Отношение уровня триглицеридов к уровню ЛПВП в плазме крови доказало свою прогностическую значимость у постменопаузальных женщин, но не у мужчин.

Гипергомоцистеинемия – весьма важный фактор риска атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Дело в том, что гомоцистеин-серосодержащая аминокислота, образующаяся в организме в метаболическом цикле метионина, обладает выраженным токсическим действием на клетку. Но в норме избыток гомоцистеина катаболизируется разными путями: при участии фолиевой кислоты и витамина В12 или с помощью витамина В6. Гомоцистеин быстро окисляется в плазме крови, в результате образуется большое количество радикалов, содержащих активный кислород. Далее происходит повреждение клеток эндотелия, приводящее к потере эластичности внутрисосудистой выстилки, а также окисление ЛПНП, что, в свою очередь, способствует развитию сердечно-сосудистой патологии. В итоге гомоцистеин угнетает синтез NO и сульфатированных гликозаминогликанов. Вследствие этого усиливается агрегация тромбоцитов и синтез интерлейкина-6 и снижается синтез простациклина, что, в свою очередь, сопровождается пролиферацией гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Уровень гомоцистеина увеличивается при старении и АГ, что приводит к ингибированию эффектов NO, снижает его биодоступность и влияет на чувствительность тканей к нему. Связь гомоцистеина с продукцией NO через

46

фермент – эндотелиальную NO-синтазу позволяет объяснить механизм эректильной дисфункции при гипергомоцистеинемии. Повышение содержания гомоцистеина рассматривается как фактор риска ИБС и ишемии мозга, а его концентрация прямо связана с толщиной интимо-медиального сегмента сонной артерии. У мужчин с уровнем гомоцистеина всего на 12% превышающим норму наблюдается тройное увеличение риска сердечного приступа. У пациентов с ИБС и концентрацией гомоцистеина более 20 мкмоль/л смертность, по данным ряда исследований, составила 25% против 4% среди лиц с уровнем гомоцистеина менее 9 мкмоль/л. Распространенность гипергомоцистеинемии у женщин в постменопаузе составляет 50–75%. Наиболее значительное повышение уровня гомоцистеина в крови наблюдается после 5-15 лет постменопаузы.

Тем не менее, на сегодняшний день ключевыми

факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе, имеющими наибольшую доказательную базу, являются: дисбаланс уровня половых гормонов, возраст наступления менопаузы, дислипидемия, повышенная масса тела и ожирение (особенно абдоминальное), повышение уровня АД. Имеют значение также и другие факторы, имеющие в большинстве случаев различные причинно-следственные связи с уже перечисленными. Прогностическая значимость таких факторов, как вегетативные нарушения, кальциемия, показатели гемостаза и системного воспаления, требует уточнения.

Мужчины же с высоким сердечно-сосудистым риском и возрастным андрогенным дефицитом чаще имеют избыточную массу тела, инсулинорезистентность, высокий уровень общего холестерина, низкий уровень ЛПВП и чаще страдают АГ по сравнению с мужчинами без гормональных нарушений.

47

Существуют половые различия в эффективности

отдельных методов лечения и профилактики сердечнососудистых заболеваний. У мужчин исходы тромболитической терапии оказались лучшими по сравнению с женщинами. У женщин отмечается более медленное восстановление функциональной активности после перенесенного ишемического инсульта и худший ответ на реабилитационные мероприятия, чем у мужчин. В женской популяции в качестве профилактики инсультов реже, чем у мужчин, используются ацетилсалициловая кислота, варфарин, статины и др. Женщины при лечении АГ хуже, чем мужчины, реагируют на использование ингибиторов АПФ. Предполагается, что снижение риска ишемического инсульта при использовании ацетилсалициловой кислоты наблюдается у мужчин, но не у женщин, что связывают со свойством данного лекарственного препарата более эффективно ингибировать агрегацию тромбоцитов у мужчин по сравнению с женщинами. С другой стороны, у женщин с кардиоэмболическими инсультами, происшедшими на фоне фибрилляции предсердий, наблюдается более значительное снижение риска повторного инсульта, чем у мужчин, после лечения варфарином. Наши исследования показали, что с возрастом в женской популяции значительно снижается уровень экскреции с мочой мелатонина сульфата (6-сульфатоксимелатонина), а в мужской – содержание нейротрофического фактора (BDNF) в крови. Результаты исследований помогли понять, почему у мужчин эффективность лечения лекарственными препаратами, содержащими пептидные структуры BDNF, например, церебролизином, кортексином, нередко оказывается выше, чем у женщин, а эффект использования адаптогенов, наоборот, выше среди женщин.

48

4. ЛИПИДНЫЙ СПЕКТР И СТРЕСС-РЕАЛИЗУЮЩИЕ СИСТЕМЫ МУЖЧИН И ЖЕНЩИН В ПРОЦЕССЕ СТАРЕНИЯ

Процессы старения и формирования атеросклероза в значительной степени связаны между собой. Атеросклероз, являясь по существу отчетливо возраст-ассоциированной патологией, потенцирует процесс старения, переводя его из категории физиологического в категорию патологического, даже ускоренного, преждевременного. Старение же способствует формированию и развитию атеросклероза как возраст-ассоциированного процесса. В связи с этим возникает необходимость изучения общих для старения и развития атеросклероза механизмов. Это представляется важным также с точки зрения имеющихся сведений об интеграции сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной и иммунной систем в патогенезе возраст-ассоциированных заболеваний сосудистого круга.

Биомаркеры атеросклероза – это целый ряд патогенетических факторов, основные их которых следующие: С-реактивный белок, гомоцистеин, липопротеин (а), липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2, миелопероксидаза, апопротеин В100, интерлейкины 6 и 18, натрийуретические пептиды, матриксные металлопротеиназы-9 и их тканевые ингибиторы, фибриноген, тканевые активатор и ингибитор активатора плазминогена.

Всвою очередь, многие белки острой фазы воспаления

ипрооксидантные ферменты, участвующие в механизмах старения, апоптоза, происходящих и в нервной ткани, запускают каскад событий, ведущий к цереброваскулярной патологии, обусловленной атеросклерозом. Развивающееся на этом фоне снижение экспрессии ключевых нейротрофинов (ВDNF и NGF) затрудняет реализацию их

49

плейотропных эффектов, снижает способность регулировать свободнорадикальные процессы и скорость апоптоза, модулировать активность норадренергических систем ЦНС за счет редукции норадренергических аксонов.

Показана связь между содержанием ВDNF в сыворотке крови, функцией коры надпочечников и психоэмоциональным и соматическим статусом человека при стрессе. Установлено, что BDNF, реализуя медленный путь воздействия, связывается с двумя типами мембранных рецепторов – низкоаффинным рецептором к фактору роста нервов (NGF), или p75, и высокоаффинным рецептором В- TrkB с тирозинкиназной активностью – белком, кодируемым у человека геном NTRK2. Данный рецептор В- TrkB в основном выступает в роли рецептора нейротропного фактора мозга BDNF. В данной ситуации комплекс нейротрофин – рецептор к NGF запускает внутриклеточные механизмы, активирующие транскрипционный ядерный фактор NF-kB, стрессактивируемые протеинкиназы и реакцию гидролиза сфингомиелина. Также ядерный фактор NF-kB участвует в регуляции иммунного ответа, экспрессии генов клеточного цикла, апоптоза. Быстрый путь регуляции BDNF реализуется за счет прямого открытия ионных каналов, что изменяет потенциал клеточных мембран. Гипотетически глюкокортикоиды при реализации стресс-реакции используют те же рецепторы с тирозинкиназной активностью, что указывает на возможные конкурентные взаимоотношения нейротрофинов и глюкокортикоидов не только на уровне мембранных рецепторов, но и на пострецепторных этапах передачи сигнала. Это позволяет считать нейротрофины звеньями стресс-реализующей системы с учетом того, что любое тяжелое заболевание, тем более острая сердечно-сосудистая, цереброваскулярная

50