Группа противотуберкулёзных препаратов включает ряд природных и полусинтетических соединений, общим свойством которых является активность в отношении микобактерий туберкулёза. Противотуберкулёзные препараты разделяются на препараты I ряда (основные) и II ряда (резервные)
Препараты I ряда: Изониазид, Рифампицин, Пиразинамид, Этамбутол, Стрептомицин
Препараты II ряда: Этионамид, протионамид, Канамицин, Амикацин, Ципрофлоксацин, Офлоксацин, Циклосерин, Капреомицин, Рифабутин, Парааминосалициловая кислота, Тиоацетазон
Препараты I ряда сочетают высокую активность против M.tuberculosis и умеренную токсичность.
Препараты II ряда характеризуются либо меньшей активностью, либо более высокой токсичностью, либо тем и другим.
Препараты I ряда применяют для лечения пациентов с впервые выявленным туберкулёзом, II ряда - при неэффективности или плохой переносимости основных препаратов.
КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
На основе противотуберкулёзных средств I ряда - изониазида, рифампицина, пиразинамида, этмбутола - создан ряд комбинированных таблетированных препаратов, таких как рифинаг, рифатер, рифакомб, майрин, майрин П, фтизоэтам, фтизопирам. Главная цель разработки и применения этих препаратов - сокращение суточного числа таблеток, принимаемых пациентом, и обеспечение на этой основе более высокой комплаентности.
2-компонентные
Рифинаг - рифампицин 0,15 г + изониазид 0,1 г; рифампицин 0,3 г + изониазид 0,15 г
Фтизоэтам - изониазид 0,15 г + этамбутол 0,4
Фтизопирам - изониазид 0,15 г + пиразинамид 0,5 г
3-компонентные
Рифакомб - рифампицин 0,15 г + изониазид 0,1 г + пиридоксин 0,1 г
Рифатер - рифампицин 0,15 г + изониазид 0,05 + пиразинамид 0,3 г
Майрин - рифампицин 0,15 г + изониазид 0,075 г + этамбутол 0,3 г
4-компонентные
Майрин П - рифампицин 0,12 г + изониазид 0,06 г + этамбутол 0,225 г + пиразинамид 0,3 г
МЛУ-ТБ
1)Режим (I) назначают впервые выявленным больным с бактериовыделением и/или распространенным либо осложненным поражением различных органов - интенсивная фаза 2 H R Z E/S
продолжения
4 H R*/4 H3 R3*;
6 H R**/6 H3 R3**;
6 HE*****;
6 H R***/6 H Z E***
2)Режим (IIa)назначают при повторном курсе химиотерапии после перерыва в лечении или по поводу рецидива при невысоком риске лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза
Интенсивная: 2 H R Z E S + 1 H R Z E
Продолжения:
5 H R E/5 H3R3E3
6 H R E***/6 H3 R3 E3***
3)Режим B (IIb) назначаютбольным с высоким риском лекарственной устойчивости микобактерий до получения результатов микобактериологического исследования. (если наличие МЛУ практически не подвергается сомнению и/или другие препараты в схеме могут ослабить лечение, необходимо рассмотреть вопрос о назначении лечения по категории IV).****
Интенсивная: 3 H R Z E Pt Cap/K Fq
Продолжения: В соответствии с режимами I, IIa или IV в зависимости от лекарственной чувствительности микобактерий
4)Режим (III) назначают больным без бактериовыделения, и/или с малыми (ограниченными) и неосложненными формами туберкулеза
Интенсивная:
2 H R Z E
2 H R Z/S***
Продолжения:
4 H R/ 4 H3 R3
6 H E****
5)Режим (IV) назначают больным с выделением микобактерий, устойM чивых к изониазиду и рифампицину одновременно. (если наличие МЛУ практически не подвергается сомнению, но не зарегистрировано, лечение по категории IV можно назначить до получения результатов определения лекарственной чувствительности)****
Интенсивная: Минимум 5 препаратов, к которым сохранена чувствительность [Z E Prothio Cap/Km Fq] [Rb] [Cs] [PAS] Длительность фазы не менее 6 мес.
Продолжения: Минимум 3 препарата, к которым сохранена чувствительность[E Prothio Fq] [Rb] [Cs] [PAS] Длительность фазы не менее 12 мес.
———————————————————————————————————————————
Антибиотикорезистентность — это устойчивость микробов к антимикробным химиопрепаратам. Бактерии следует считать резистентными, если они не обезвреживаются такими концентрациями препарата, которые реально создаются в макроорганизме.
Резистентность может быть природной и приобретенной. Природная устойчивость. Некоторые виды микробов природно устойчивы к определенным семействам антибиотиков или в результате отсутствия соответствующей мишени (например, микоплазмы не имеют клеточной стенки, поэтому не чувствительны ко всем препаратам, действующим на этом уровне), или в результате бактериальной непроницаемости для данного препарата (например, грамотрицательные микробы менее проницаемы для крупномолекулярных соединений, чем грамположительные бактерии, так как их наружная мембрана имеет «маленькие» поры). Приобретенная устойчивость. Приобретение резистентности — это биологическая закономерность, связанная с адаптацией микроорганизмов к условиям внешней среды. Генетические основы приобретенной резистентности. Устойчивость к антибиотикам определяется и поддерживается генами резистентности (r-генами) и условиями, способствующими их распространению в микробных популяциях.
Приобретенная лекарственная устойчивость может возникать и распространяться в популяции бактерий в результате: • мутаций в хромосоме бактериальной клетки с последующей селекцией (т. е. отбором) мутантов. Особенно легко селекция происходит в присутствии антибиотиков, так как в этих условиях мутанты получают преимущество перед остальными клетками популяции, которые чувствительны к препарату.
Мутации могут быть: 1) единичные (если мутация произошла в одной клетке, в результате чего в ней синтезируются измененные белки) и 2) множественные (серия мутаций, в результате чего изменяется не один, а целый набор белков, например пенициллинсвязывающих белков у пенициллин-резистентного пневмококка); • переноса трансмиссивных плазмид резистентности (R-плазмид). Плазмиды резистентности (трансмиссивные) обычно кодируют перекрестную устойчивость к нескольким семействам антибиотиков Некоторые плазмиды могут передаваться между бактериями разных видов, поэтому один и тот же ген резистентности можно встретить у бактерий, таксономически далеких друг от друга
• переноса транспозонов, несущих r-гены (или мигрирующих генетических последовательностей). Транспозоны могут мигрировать с хромосомы на плазмиду и обратно, а также с плазмиды на другую плазмиду. Таким образом, гены резистентности могут передаваться далее дочерним клеткам или при рекомбинации другим бактериям-реципиентам. Реализация приобретенной лекарственной устойчивости:
изменяеся фермент, его функции не нарушаются, но способность связываться с химиопрепаратом снижается
за счет снижения проницаемости клеточной стенки для АБ
• инактивация препарата бактериальными ферментами.
———————————————————————————————————————————
ТБ чувствительный к ЛС: ФИЛ 2 мес изониазид,рифампицин, пиразинамид, этамбутол, ФПП 4 мес изониазид, рифампицин
РГ, ОАК, ОАМ, Исследование мокроты, БХ
Остаточные изменения после излеченного туберкулеза легких:
• фиброзные;
• фиброзно-очаговые;
• буллезно-дистрофические;
• кальцинаты в легких и лимфатических узлах;
• плэвропневмосклероз;
• цирроз;
• последствия хирургического вмешательства (с указанием вида и даты операции) и др.
Остаточные изменения после излеченного туберкулеза внелегочной локализации:
• рубцовые изменения в различных органах и их последствия;
• обызвествления;
последствия хирургического вмешательства (с указанием вида и даты операции).
———————————————————————————————————————————
ТБ устойчивый к изониазиду: ФИЛ 2 мес риф, этам, пиразинамид,канамицин, левофлоксацин, ФПП 4 мес этам, пиразинамид, канамицин, левофл.
ТБ МЛУ, ШЛУ куча ЛС ФПП 4 мес, ФИЛ 8 мес
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя
В лечении больных МЛУ ТБ применяются:
• противотуберкулезные препараты 1-го ряда, основные; пиразинамид, этамбутол.
• противотуберкулезные препараты; 2-го ряда, резервные; канамицин, амикацин, капреомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, протионамид, этионамид, циклосерин, теризидон, аминосалициловая кислота, бедаквилин.
• препараты 3-го ряда, рекомендованные для лечения туберкулеза в особых клинических ситуациях. линезолид, амоксициллин с клавулановой кислотой, кларитромицин, имипенем/циластатин, меропенем.
РГ, ОАК, ОАМ, Исследование мокроты, БХ
Остаточные изменения после излеченного туберкулеза легких:
• фиброзные;
• фиброзно-очаговые;
• буллезно-дистрофические;
• кальцинаты в легких и лимфатических узлах;
• плэвропневмосклероз;
• цирроз;
• последствия хирургического вмешательства (с указанием вида и даты операции) и др.
Остаточные изменения после излеченного туберкулеза внелегочной локализации:
• рубцовые изменения в различных органах и их последствия;
• обызвествления;
последствия хирургического вмешательства (с указанием вида и даты операции).
———————————————————————————————————————————
Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ)- это устойчивость возбудителя к сочетанию изониазида и рифампицина независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.
По своей природе лекарственная резистентность микобактерий туберкулеза обусловлена хромосомными мутациями, она развивается в результате одной или нескольких хромосомных мутаций в независимых генах МБТ. МЛУ, как результат спонтанных (природных) мутаций, практически невозможна, поскольку нет единого гена, кодирующего МЛУ, а мутации, приводящие к развитию устойчивости к различным препаратам, генетически не связаны.
Лишь неадекватное воздействие противотуберкулезных препаратов на популяцию микобактерий обеспечивает селективный отбор резистентных штаммов.
С клинической точки зрения причинами возникновения МЛУ ТБ являются: поздняя диагностика первичной лекарственной устойчивости возбудителя, неадекватное или незавершенное предыдущее лечение, а также использование некачественных противотуберкулезных препаратов.
Неадекватный или ошибочно выбранный режим химиотерапии приводит к тому, что лекарственно устойчивый мутант, встречающийся в микобактериальной популяции, становится доминирующим у пациента, болеющего туберкулезом. Но даже при правильно назначенной противотуберкулезной терапии перерывы в лечении, временные отмены того или иного препарата, несоблюдение сроков химиотерапии способствуют формированию приобретенной устойчивости возбудителя.
Диагностика: посевы,
На жидких питательных средах проводится определение лекарственной чувствительности (ЛЧ) МБТ к ПТП первого ряда (изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин, пиразинамид), к ПТП второго ряда (амикацин, офлоксацин, этионамид, протионамид, капреомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин) и линезолиду.
На плотных питательных средах проводится определение ЛЧ МБТ к ПТП первого ряда (изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин) и к ПТП второго ряда (канамицин, офлоксацин, этионамид, протионамид, капреомицин).
1) ПЦР в режиме реального времени (определение ЛУ к рифампицину, изониазиду, фторхинолонам).
2) ДНК-стриповая технология (определение ЛУ к рифампицину, изониазиду, фторхинолонам, этамбутолу, аминогликозидам/полипептиду).
3) Биочиповая технология (определение ЛУ к рифампицину, изониазиду, фторхинолонам).
4) Картриджная технология GeneXpert MTB/RIF – определение ЛУ к рифампицину
———————————————————————————————————————————