Материал: лекции тerapia_5_kurs_2_semestr

10.Появление дополнительных цитогенетических аномалий (удвоение Ph-хромосомы и др).

Критерии диагностики бластного криза ХМЛ:

1.Количество бластов и промиелоцитов периферической крови более 30%.

2.Количество бластов и промиелоцитов в костном мозге более 50% всех ядерных элементов.

3.Цитологически либо гистологически подтвержденные экстрамедулярные бластные инфильтраты.

Лечение. Стратегия лечебной тактики при ХМЛ подразумевает два варианта: паллиативная терапия, которая позволяет контролировать миелоидную пролиферацию (гидроксимочевина), и терапия, направленная на полную эрадикацию лейкемического клона, при этом конечной целью является выздоровление пациента (аллотрансплантация костного мозга, трансплантация стволовых гемопоэтических клеток, иматиниб (гливек), препараты альфа-интерферона (интрон А, реальдирон, роферон-А)).

При хронической фазе ХМЛ гидроксимочевина ,α-интерферона, Иматиниб (Гливек) является представителем нового класса антипролиферативных агентов – ингибиторов сигнальной трансдукции, селективно угнетающим bcr-abl тирозинкиназу. Показания к аллотрансплантации костного мозга: возраст менее 45 лет, ранняя стадия заболевания, группа высокого или промежуточного риска.

В фазе акселерации применяют:комбинация гидроксимочевины с малыми дозами цитозмна-арабинозида ,Иматиниб (Гливек).

При бластном кризе применяют схемы ПХТ в зависимости от варианта криза (схема Хельцера, 7+3, VAD, TAD и др).

Идиопатический миелофиброз (сублейкемический миелоз)

Определение. ИМФ – хроническое опухолевое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся ранним и значительным развитием фиброза костного мозга.

Механизм индукции миелофиброза связывают с мегакариоцитарным ростком. Установлено, мегакариоциты синтезируют в избытке факторы роста, стимулирующие деятельность фибробластов и синтез коллагена.

Клиническая картина. Течение заболевания обычно хроническое, медленнопрогрессирующее. Все симптомы заболевания можно разделить на три группы:

1.Ассоциированные со значительным увеличением селезенки вследствие ее миелоидной метаплазии.

2.Обусловленные усиленным клеточным катаболизмом (снижение массы тела, лихорадка, гиперурикемия).

3.Возникшие в связи с недостаточностью костного мозга (анемия, тромбоцитопения).

Селезенка может достигать гигантских размеров, занимая всю левую и правую половины живота. Она плотная, бугристая. Субъективные ощущения – чувство тяжести в животе, ощущение переполнания желудка, расстройства стула, острые боли в животе при инфарктах селезенки и периспленитах. Более чем у половины больных отмечается гепатомегалия. Возможно развитие синдрома портальной гипертензии. Изредка может отмечаться увеличение лимфоузлов из-за их миелоидной метаплазии.

Критерии диагностики:

1.Спленомегалия, обусловленная миелоидной метаплазией.

2.Коллагеновый миелофиброз, выявляемый при гистоморфологическом исследовании костного мозга и занимающий ½ препарата.

3.Лейкоэритробластическая картина периферической крови с наличием каплевидных эритроцитов.

4.Отсутствие заболеваний, которые могут быть причиной развития вторичного миелофиброза.

Картина крови. Лейкоэритробластическая: умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг, единичные мета- и миелоциты, эритрокариоциты, каплевидные пойкилоциты.

Лечение. Показаниями к цитостатической терапии являются тромбоцитопения, лейкоцитоз, прогрессирующий рост селезенки.

Гидроксимочевина. При наличии цитопении предпочтение отдают спленэктомии. α-интерферона.

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза)

Определение. ИП – хроническое опухолевое миелопролиферативное заболевание с поражением стволовой клетки, пролиферацией трех ростков кроветворения, повышенным образованием эритроцитов и в меньшей степени лейкоцитов и тромбоцитов. Установлены семейная и этническая предрсположенность.

Патофизиология. Аномальные клетки-предшественники повышенно чувствительны к эритропоэтину и некоторым другим цитокинам. Все гемопоэтические клетки являются потомками неопластического клона. Нормальные остаточные стволовые клетки подавляются патологическим клоном. При ИП нет цитогенетического маркера, однако различные хромосомные аномалии выявляются у 17-26% больных.

Классификация. Волкова М.А. (2001) 1 стадия – малосимптомная (начальная);

2А стадия – эритремическая развернутая, без миелоидной метаплазии селезенки; 2Б стадия – эритремическая с миелоидной метаплазией селезенки;

3 стадия – постэритремической миелоидной метаплазии с миелофиброзом или без него (терминальная).

Клиническая картина. В анамнезе у многих больных имеются указания на кожный зуд после водных процедур, кровотечения после экстракции зуба, высокие показатели красной крови, язвенную болезнь. Иногда первыми проявлениями заболевания становятся сосудистые осложнения: тромбозы вен, инсульты, головные боли, некрозы пальцев нижних конечностей, носовые кровотечения, снижение зрения. Очень характерна эритроцианотическая окраска кожи кистей рук и лица, видимых слизистых оболочек, мягкого неба. Резкий контраст в окраске мягкого и твердого неба носит название симптома Купермана. Конечности горячие на ощупь, больные испытывают чувство жара. Степень увеличения селезенки зависит от стадии заболевания. Возможна гепатомегалия. У 35-40% больных ИП обнаруживается артериальная гипертензия. У большей части больных имеются признаки нарушения обмена мочевой кислоты (камнеобразование, подагра, почечная недостаточность).

Картина костного мозга характеризуется гиперплазией трех или двух ростков кроветворения в миелограмме. Для дифференциальной диагностики с другими эритроцитозами важно обнаружение гиперплазии мегакариоцитарного, а не эритроцитарного ростка. В трепанобиоптате часто обнаруживается увеличение количества эозинофилов, расширение костномозговых полостей, истончение трабекул, разрастание ретикулиновых волокон, которые сохраняют правильное строение вплоть до эволюции ИП в миелофиброз.

Каритина крови. Отмечается повышение гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в различной степени выраженности, снижение СОЭ. Увеличинение массы циркулирующих эритроцитов приводит к повышению гематокрита.

Критерии диагностики.

1.Увеличение массы циркулирующих эритроцитов (для мужчин более 36 мл/кг, для женщин более 32 мл/кг).

2.Нормальное насыщение артериальной крови гемоглобином (более 92%).

3.Спленомегалия.

4.Лейкоцитоз свыше 12 Г/л при отсутствии инфекций и интоксикаций.

5.Тромбоцитоз свыше 400 Г/л.

6.Показатель фосфатазной активности нейтрофилов более 100 ед при отсутствии интоксикации.

7.Повышение ненасыщенной витамин В12-связывающей способности сыворотки крови (более 2200 пг/л).

8.Гиперплазия мегакариоцитарного ростка в миелограмме.

Исходы ИП.

1.Миелоидная метаплазия селезенки.

2.Миелофиброз.

3.Типичный ХМЛ.

4.Острый лейкоз.

Лечение. Применяют лечебные кровопускания с возмещением ОЦК реополиглюкином, эритроцитаферез, химиопрепараты (гидроксимочевина), α-интерферон, симптоматическую терапию сосудистых осложнений, артериальной гипертензии и гиперурикемии.

"Парапротеинемические гемобластозы. Злокачественные лимфомы"

Множественная миелома (болезнь Рустицкого – Калера, генерализованная плазмоцитома) – это клональное В- лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются плазматические клетки, продуцирующие

моноклональные иммуноглобулины.

В норме плазматические клетки в костном мозге составляют 1-3%, основная их роль заключается в выработке антител (иммуноглобулинов). Эта функция сохраняется и при миеломной болезни. Структурно иммуноглобулин, вырабатываемый миеломной клеткой, не отличается от нормального иммуноглобулина того же класса.

Классификация.

А. Клинико-анатомическая.

1.Диффузно-очаговая форма (60%)

2.Диффузная (24%)

3.Множественно-очаговая (15%)

4.Редкие формы (склерозирующая, преимущественно с висцеральными поражениями). Б. Иммунохимическая.

1.G-миелома (с секрецией моноклональных иммуноглобулинов класса G, 55-65%)

2.A-миелома (20-25%)

3.D-миелома (2-5%)

4.M-миелома (0,5%)

5.Миелома Бенс-Джонса, или болезнь легких цепей (без накопления иммуноглобулинов в сыворотке, но с наличием их легких цепей, 12-20 %)

6.Несекретирующая миелома (1-4%).

Стадии болезни.

1.Уровень Нв > 100 г/л. Нормальный уровень Са крови.

Отсутствие остеолиза или солитарный костный очаг.

Низкий уровень М-компонента: IgG <50 г/л, IgA <30 г/л, белок BJ в моче <4 г/сут.

Масса опухоли менее 0,6 кг/м2(низкая). 2. Уровень Нв 85-100.

Уровень Са крови выше нормы. Имеется остеолиз, остеодеструкция.

Уровень М-компонента: IgG 50-70 г/л, IgA30-50 г/л, белок BJ в моче 4-12 г/сут. Масса опухоли 0,6-1,2 кг/м2(средняя)

3. Уровень Нв < 85 г/л. Высокий уровень Са крови.

Выраженный остеодеструктивный процесс.

Низкий уровень М-компонента: IgG >70 г/л, IgA >50 г/л, белок BJ в моче >12 г/сут. Масса опухоли более 1,2 кг/м2(высокая).

При этом каждая стадия имеет подстадии А и В: А - креатинин сыворотки нормальный В - креатинин сыворотки повышен.

Фазы заболевания.

1.Хроническая (развернутая). Опухоль не выходит за пределы костного мозга, не прорастает кортикальный слой кости, признаки миелодепрессии отсутствуют либо незначительны. Общие симптомы (лихорадка, потливость, истощение) нехарактерны. Монохимиотерапия эффективна у 75% больных.

2.Острая (терминальная). Характеризуется рефрактерностью к ранее эффективной терапии (вторичная резистентность), нарастающей миелодепрессией, прорастанием опухоли в мягкие ткани, внекостномозговыми метастазами, развитием плазмоклеточной лейкемии. Выражены симптомы интоксикации.

Клиническая картина. С одной стороны, клинические проявления обусловливаются миеломноклеточной инфильтрацией костного мозга, костей, внекостномозговым распространением опухоли, с другой – секрецией моноклонального парапротеина.

Одно из главных проявлений болезни – поражение костей. В основе этого процесса лежат усиление резорбции костной ткани, связанное с инфильтрацией миеломными клетками, повышением активности остеокластов и нарушением процесса ремоделирования кости. Повышенная активность остеокластов индуцируется рядом цитокинов (ИЛ-1β, ТНФβ, М-КСФ, ИЛ-3, ИЛ-6), продуцируемых как плазматическими, так и стромальными клетками костного мозга.

Боли в костях отмечаются у 70% больных. Чаще они локализуются по ходу пораженных позвонков в пояснично-крестцовой области и в грудной клетке, реже в длинных трубчатых костях. Остеодеструкции чаще развиваются в плоских и коротких костях (череп, таз, грудина, ребра и позвонки), а также проксимальных эпифизах бедренных и плечевых костей. Характерны изменения позвоночника: тела позвонков уплощаются, приобретая форму рыбьих позвонков, вследствие чего рост больного уменьшается. Поражение скелета может сопровождаться костными деформациями. В терминальной стадии заболевания и при агрессивно текущей миеломе возможно прорастание опухоли в мягкие ткани. Классический симптом – спонтанные переломы. Рентгенологически поражение костной ткани у 80% больных выявляется в виде генерализованного остеопороза, единичных или множественных очагов остеолиза, патологических переломов черепа: отдельными дефекты выглядят как бы изъеденными молью или выбитыми пробойником. При диффузной форме множественной миеломы наблюдается диффузный остеопороз без очагов остеодеструкции.

Гиперкальциемия наблюдается у 10-30% больных с ММ. Она обусловлена усиленной резорбцией костей и наиболее выражена у больных с массивными остеолитическими поражениями. Гиперкальциемия приводит к ухудшению концентрационной функции канальцев почек вследствие уменьшения резорбции натрия в петле Генле и нарушения действия антидиуретического гормона. В результате увеличиваются экскреция натрия и потеря воды, что способствует снижению объема межклеточной жидкости. Это в свою очередь стимулирует систему ренин-альдостерон и приводит к гипокалиемии. Гиперкальциемия сопровождается также сужением афферентных гломерулярных артерий и ухудшением гломерулярной фильтрации. Гистологически поражение канальцев вследствие гиперкальциемии проявляется некрозом и в конце концов приводит к развитию ХПН. Клинически гиперкальциемия проявляется потерей аппетита, тошнотой, рвотой, запорами, полиурией, гипотонией, укорочением интервала Q-T, у некоторых больных – аритмиями, общей и мышечной слабостью. Позже развивается спутанность сознания, сонливость, кома.

Нарушение функции почек – опасное осложнение ММ. Оно выявляется у 20-35% больных к моменту установления диагноза и среди причин смерти занимает второе место после инфекций. Основой этого нарушения при ММ может быть множество различных механизмов, основными из которых являются протеинурия Бенс-Джонса и гиперкальциемия. Протеинурия Бенс-Джонса без парапротеинемии выявляется приблизительно у 20% больных. Кроме того, в 40-50% случаев отмечается секреция белка Бенс-Джонса и одновременно в сыворотке крови выявляется М-градиент. Секреция моноклональных легких цепей иммуноглобулинов (ИГ) при ММ может стать причиной развития миеломной почки, болезни отложения легких цепей и амилоидоза. Свободные легкие цепи ИГ фильтруются в почечных клубочках, а затем реабсорбируются и подвергаются катаболизму в канальцах. Внутриканальциевое образование цилиндров, состоящих из легких цепей ИГ, альбумина, характерное для миеломной почки, приводит к обструкции канальцев, а затем к развитию восходящего нефроза и почечной недостаточности. Кроме того, в последние годы установлено, что белок Бенс-Джонса оказывает нефротоксическое действие. В большинстве случаев выраженность экскреции легких цепей ИГ коррелирует со степенью почечной недостаточности. Однако это тяжелое осложнение наблюдается не у всех больных с протеинурией Бенс-Джонса. Предполагают, что в развитии уремии при миеломе большее значение имеет не количество экскретируемого парапротеина, а его физико-химические свойства.

Радикулярные боли, главным образом в грудном ли пояснично-крестцовом отделе позвоночника, - одно из наиболее частых неврологических осложнений. Корешковые боли могут быть вызваны как компрессией нервов при поражении позвонков или их разрушении, так и плазмоклеточной инфильтрацией корешков.

У60-70% больных с ММ при первичном обращении выявляется анемия, как правило, нормоцитарная, нормохромная. В развитии анемии играют роль несколько факторов. Основными из них являются: инфильтрация костного мозга миеломными клетками, токсическое воздействие на костный мозг миеломными клетками, «уремических токсинов» (при ПН), нарушение продукции эндогенного эритропоэтина. Анемия может усугубляться гемоделюцией, бусловленной увеличением объма плазмы у больных с высоким уровнем парапротеинов.

Повышение СОЭ выявляется в 70% случаев, это связано с присутствием парапротеина в сыворотке крови. Варианты с низкой секркцией сывороточного парапротеина и миелома Бенс-Джонса протекают с нормальной СОЭ. Умеренная лейкопения характерна для ММ. Небольшое количество плазматических клеток в крови не является редкостью, но высокий плазмоцитоз свидетельствует о новой фазе опухолевой прогрессии. В ранних стадиях иногда определяется тромбоцитоз и увеличение мегакариоцитов в миелограмме.

Амилоидоз развивается в 10-15% . Основным компонентом амилоидных фибрилл являются моноклональные легкие цепи или их вариабельные участки. Наиболее частыми сим-ми являются слабость, утомляемость, снижение массы тела. В случае присоединения макроглоссии, геморрагического синдрома, генез которого трудно объяснить, синдрома карпального канала, сердечной недостаточности, нефротического с-ма у больных с ММ можно предполагать развитие амилоидоза. При диагностике широко используют биопсию слизистой оболочки прямой кишки. Имеются данные о более высокой информативности исследования аспирата подкожного жира в области брюшной стенки.

Продукция моноклонального белка при ММ приводит к увеличению вязкости крови. Клинически синдром гипервязкости (ГВ) проявляется кровоточивочтью, ретинопатией с характерными пламенеющими кровоизлияниями, расширением вен сетчатки. Нередко отмечаются неврологические расс-ва: парестезии, сонливость, головная боль, головокружение. Синдром ГВ отягощает течение почечной недостаточности, а если парапротеин обладает свойствами криоглобулина, то он может способствовать развитию синдрома Рейно, геморрагического васкулита.

Геморрагический синдром встречается у 15% больных с ММ. Больше страдает тромбоцитарное звено гемостаза. Обволакивание тромбоцитов парапротеином приводит к нарушению адгезии тромбоцитов и удлинению времени кровотечения. Кровоточивость может быть связана с нарушением прокоагулянтного звена гемостаза – ингибированием факторов свертывания крови антикоагулянтами, продуцируемыми плазматическими клетками.

Для больных с ММ характерна склонность к бактериальным инфекциям. Наиболее часто развиваются пневмонии и инфекции мочевыводящих путей. Как и при других В-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях, возникают герпетические инфекции.

Участи больных с ММ выявляется гепатомегалия или спелномегалия. В половине случаев они связаны со специфической миеломно-клеточной пролиферацией.

Поражение л/у нехарактерно для ММ.

Специфическое поражение желудка может проявляться в виде инфильтративного процесса, язвы или плазмоцитомы. Диагностика. В общем анализе крови наиболее типичными изменениями являются нормохромная анемия и повышение СОЭ. Возможно возникновение лейкопении, тромбоцитопении, появление единичных плазматических клеток. При

исследовании пунктатов костного мозга у 90-96% больных наблюдается специфическая пролиферация плазматических клеток. При очаговом характере поражения специфические изменения могут не выявляться.

При электрофорезе белков сыворотки крови у 80% больных обнаруживается М-парапротеин, у 10% - гипогаммаглобулинемия и у 10% изменения отсутствуют. Иммуноэлектрофорез и иммунофиксация – более информативные методы, позволяющие уточнить наличие парапртеинэмии более чем в 90% случаев. Характерным симптомом является снижение уровня нормальных иммуноглобулинов сыворотки крови. Иммуноэлектрофорез и иммунофиксация мочи выявляют парапротеинурию у 80% больных при соотношении κ/λ 2:1.

При диагностике ММ ведущими являются два критерия:

г/л, в моче κ- или λ- легкие цепи более 0,05 г в сутки).

Диагноз ММ устанавливают только при сочетании двух этих критериев.

Лечение. Современное лечение ММ включает цитостатические средства, кортикостероиды, лучевую терапию, ортопедические операции, лечебную физкультуру, а также комплекс мер, предупреждающих либо устраняющих метаболические нарушения и проявления вторичного иммунодефицита.

Основными схемами полихимиотерапии являются:

1.MP (мелфалан либо алкеран, преднизолон. Это – золотой стандарт.

2.М2 (винкристин 2 мг в/в в 1-й день, ломустин 80-120 мг внутрь в 1-й день, циклофосфан 800-1200 мг в/в в 1-й день, алкеран 10 мг внутрь с 1-го по 7-й день, преднизолон 1 мг/кг внутрь с 1-го по 7-й день, далее снижение дозы с отменой на 21-й день). Перерыв 3-4 недели. Используется в лечении пациентов старше 65 лет, с агрессивными формами ММ в любом возрасте.

Внастоящее время появилась новая возможность лечения поражения костей при ММ, что связано с внедрением бифосфонатов. Бифосфонаты – новый класс синтетических препаратов, которые являются аналогами пирофосфатов. В основе действия лежит их способность подавлять активность остеокластов, укорачивать продолжительность их жизни, предотвращать созревание предшественников остеокластов.

Основным методом лечения гиперкальциемии является химиотерапия, в том числе глюкокортикоидами в высоких дозах.. Легкая степень гиперкальциемии определяется при уровне Са выше 3,5 ммоль/л, в связи с чем необходимо назначать лечение независимо от сопутствующих симптомов. Важную роль в лечении этого осложнения играет гидратация. При гиперкальциемии легкой степени больной должен выпивать в сутки до 3 л минеральной воды с низким содержанием кальция. При токсической форме гиперкальциемии рекомендуется вводить в/в от 2-3 до 5 л изотонического р-ра и форсировать диурез в/в введением фуросемида. Поскольку гиперкальциемия может сопровождаться развитием гипокалиемии, необходимы контроль К и соответствующая его коррекция. Доза бифосфонатов зависит от степени выраженности гиперкальциемии. Так, при уровне Са не более 3 ммоль/л в/в вводимая доза аредиа составляет 15-30 мг, при 3-3,5 ммоль/л – 30-60 мг. Больным с гиперкальциемией от 3,-4 ммоль/л назначают 60-90 мг аредиа, выше 4 ммоль/л – 90 мг.

При компрессии спинного мозга и подтверждении ее опухолевой природы одним из основных методов лечения является локальная лучевая терапия. Дополнительно назначают дексаметазон в высоких дозах – 16 мг в сут. Другим вариантом лечения компрессии с/м является интенсивная системная химиотерапия. Декомпрессионную ламинэктомию производят редко.

Впроцессе лечения больных с ММ особого внимания заслуживают профилактика и лечения почечной недостаточности. С целью своевременной профилактики развития ОПН необходимы лечение гиперкальциемии, назначение аллопуринола во время первых курсов химиотерапии, особенно при большой массе опухоли, а также лечение мочевой инфекции, отказ от использования нефротоксичных препаратов. Перед началом химиотерапии даже при минимальных признаках ПН необходима предварительная гидратация.

Основными методами лечения ХПН являются адекватная химиотерапия и гидратация. При тяжелой уремии показан гемодиализ. Ряд авторов предлагают с целью лечения ПН проводить плазмаферез.

Плазмаферез также используют при синдроме гипервязкости и кровоточивости при гиперпротеинэмии выше 130-140 г/л. Абсолютным показанием к проведению плазмафереза является парапротеинемическая кома.

При глубокой анемии необходимы трансфузии эритроцитарной массы для улучшения качества жизни больных. Поддержание уровня гемоглобина выше 10 г/дл особенно важно у пожилых и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В последние годы для лечения анемии стали широко использовать эритропоэтин. Рекомбинантный эритропоэтин эффективен у 60-65% больных. Его назначают в дозе 150-200 МЕ/кг в сутки 3 раза в неделю. Необходимыми условиями успешного лечения являются низкий уровень эндогенного эритропоэтина в сыворотке крови и адекватное возмещение дефицита железа, которое усиленно расходуется при стимуляции эритропоэза. Использование эритропоэтина позволяет избежать осложнений трансфузионной терапии.

Глубокая гранулоцитопения или тромбоцитопения при диагностике ММ встречается не часто и, как правило, свидетельствует о выраженной инфильтрации костного мозга плазматич. Клетками. В этом случае при индукционном лечении не рекомендуется редуцировать дозы химиопрепаратов. Однако адекватная химиотерапия в такой ситуации возможна лишь при соответствующей сопроводительной терапии, включающей колониестимулирующие факторы и компетентную гемозаместительную терапию.

Лимфома - злокачественное, клональное, лимфопролиферативное заболевание системы крови. В отличие от лейкозов, патологический клон возникает экстрамедуллярно, чаще всего в органах лимфоидной системы - лимфоузлах, селезенке и т.д. Выделяют две основные группы лимфом: лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз) и неходжкинские лимфомы.

Лимфогранулематоз - первичное опухолевое заболевание лимфатической системы, основным морфологическим субстратом которого являются клетки БерезовскогоШтернберга и клетки Ходжкина. Процесс возникает уницентрично и распространяется метастатическим путем.

Этиология окончательно не ясна. Некоторые считают, что лимфогранулематоз ассоциирован с вирусом Эпштейна-Барра. По крайней мере, в 20% клеток Березовского-Штернберга находят генетический материал этого вируса. Генез клеток БерезовскогоШтейнберга также не ясен. Это многоядерные клетки, которые несут на своей поверхности антигены, характерные как для лимфоидного, так и для моноцитоидного ростка.

Патологическая анатомия. Субстратом ЛГМ считается полиморфноклеточная гранулема, образованная лимфоцитами, ретикулярными клетками, нейтрофилами, эозинофилами, плазматическими клетками и фиброзной тканью.

Лимфогранулематозная ткань в начале образует отдельные мелкие узелки внутри лимфатического узла, а затем, прогрессируя, вытесняет нормальную ткань узла и стирает его рисунок. Гистологической особенностью лимфогранулемы являются гигантские клетки Березовского-Штернберга. Это крупные клетки диаметром 25 мкм и больше (до 80мкм), содержащие 2 и более овальных или круглых ядра. Ядра часто располагаются рядом, создавая впечатление зеркального изображения. Хроматин ядер нежный, расположен равномерно, ядрышко крупное, четкое, в большинстве случаев эозинофильное.

Различают следующие гистологические варианты ЛГМ:

1.Лимфоидное преобладание. Клетки Березовского-Штернберга окружены большим количеством лимфоцитов. Эозинофильные и нейтрофильные лейкоциты, а также плазматические клетки немногочисленны или отсутствуют. Выраженных очагов склероза и некроза не наблюдается. Клеток Березовского-Штернберга мало. Это не типичные "диагностические" формы, а более мелкие клетки с широкой светлой цитоплазмой, двухлопастным ядром, с нежным хроматином и небольшим нечетким ядрышком. Этот тип прогностически более благоприятен.

2.Нодулярный склероз. Имеются клетки Березовского-Штернберга, правильные тяжи коллагена, делящие опухолевую ткань на участки округлой формы. Опухолевая ткань в центре узелка может состоять из зрелых лимфоцитов, среди которых располагаются особенно крупные клетки Березовского-Штернберга с широкой пенистой цитоплазмой и множеством мелких ядер.

3.Смешанно-клеточный вариант. Морфологически наиболее близок к классическому описанию Штернберга. Клетки очень полиморфны, можно видеть "диагностические" клетки Березовского - Штернберга, эозинофильные, нейтрофильные лейкоциты, лимфоциты, плазматические клетки, реактивные гистиоциты (эпителиоидные клетки), фибробласты, тяжи диффузного фиброза. Клеточные скопления и участки склероза обычно расположены неравномерно, что придает тканевым разрастаниям пестрый вид. Встречаются очаги некроза.

4.Лимфоидное истощение. Очень большое количество клеток Березовского-Штернберга, между которыми находятся небольшие вкрапления лимфоцитов. Диффузный склероз сопровождается резким преобладанием разрастаний грубый тяжей волокнистой соединительной ткани с выпадением аморфных белковых масс.

Клиническая классификация (Ann Arbor):

I стадия - поражение одной группы лимфатических узлов или локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани.

II стадия - поражение двух и более групп лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы III стадия - поражение двух и более групп лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы

III1 стадия - поражение отдельных лимфатических структур в верхней части брюшной полости (селезенки, лимфатических узлов ворот печени, чревных узлов).

III2 стадия - поражение лимфатических узлов нижней половины брюшной полости (парааортальных, подвздошных и брыжеечных узлов).

IV стадия - диффузное поражение различных внутренних органов. Все стадии подразделяются на:

А - бессимптомное течение, нет признаков интоксикации.

В - необъяснимая потеря веса на 10% за 3 месяца, беспричинная лихорадка свыше 38 градусов, ночной пот.

Клиника

Первым проявлением лимфогранулематоза обычно становится лимфоаденопатия. В 60-75% случаев процесс начинается в шейно-надключичных лимфатических узлах, несколько чаще справа. Как правило, увеличение периферических лимфатических узлов не сопровождается нарушением самочувствия больного. Увеличенные лимфатические узлы подвижны, плотноэластичны, не спаяны с кожей, в редких случаях болезненны. Постепенно, а иногда и быстро увеличиваясь, они сливаются в крупные конгломераты. У некоторых больных (5-25%) возникают боли в увеличенных лимфатических узлах после приема алкоголя. У 15-20% больных заболевание начинается с увеличения лимфатических узлов средостения. Это увеличение может быть случайно обнаружено при флюорографии или проявиться в поздние сроки, когда размеры конгломерата значительны, кашлем, одышкой и симптомами сдавления верхней полой вены, реже - болями за грудиной. Поражение лимфатических узлов средостения типично для нодулярного склероза, при котором общие симптомы появляются поздно, а прогноз при значительных размерах опухолевого конгломерата в средостении плохой. В единичных случаях болезнь начинается с изолированного поражения парааортальных лимфатических узлов. Больной жалуется на боли в области поясницы, возникающие главным образом ночью. У 5-10% больных заболевание начинается остро с симптомов интоксикации - лихорадки, ночных потов, быстрого похудания. Обычно в этих случаях незначительное увеличение лимфатических узлов появляется позднее; заболевание сопровождается ранней лейкопенией и анемией. Часто такое начало ассоциируется с гистологическим вариантом лимфоидного истощения и означает плохой прогноз.

В период развернутых проявлений заболевания возможно поражение всех лимфоидных органов и всех органов и систем. Селезенка поражается у 25 - 30% больных с первой - второй клинической стадией, диагностированной до спленэктомии. Поражение вальдейерова кольца - миндалин и лимфоидной ткани глотки - при лимфогранулематозе наблюдается очень редко. Наиболее частой среди экстранодальных локализаций лимфогранулематоза является легочная ткань, возможен инфильтративный рост из лимфатических узлов средостения, развитие отдельных очагов или диффузных инфильтратов, иногда с распадом и образованием полостей. Поражения легких обычно не сопровождаются физикальными симптомами. Клетки Березовского-Штернберга в мокроте обнаруживаются редко. Легкие поражаются одинаково часто всеми гистологическими вариантами лимфогранулематоза. Довольно часто при лимфогранулематозе обнаруживается скопление жидкости в плевральных полостях. Как правило, это признак специфического поражения плевры, иногда видимого при рентгенологическом исследовании. При этом в плевральной жидкости обнаруживаются лимфоидные и ретикулярные клетки, а также клетки Березовского-Штернберга. Поражение плевры встречается обычно у больных лимфогранулематозом с увеличенными лимфатическими узлами средостения или с очагами в легочной ткани. Опухоль в лимфатических узлах средостения может расти инфильтративно и прорастать в перикард, миокард, пищевод, трахею. Костная система - столь же частая, как и легочная ткань, локализация заболевания (рентгенологически приблизительно у 20% больных) при всех гистологических вариантах. Чаще поражаются позвонки, затем грудина, кости таза, ребра, реже - трубчатые кости. Вовлечение в процесс костей проявляется болями, рентгенологическая диагностика обычно запаздывает. В единичных случаях поражение кости (грудины) может стать первым видимым признаком лимфогранулематоза. Правильный диагноз устанавливают после гистологического исследования удаленной опухоли. Специфическое поражение костного мозга может обусловить лейко-, тромбоцитопению и анемию или