ГЛАВА XVII
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ
Профессор Антипова С.В.
Введение
Согласно международной классификации болезней, рак желчного пузыря и протоков (РЖПП) включает в себя опухоли желчного пузыря, внепе- ченочных желчных протоков и Фатерова соска. Злокачественные опухоли желчного пузыря и желчевыводящих путей чаще встречаются у женщин, чем у мужчин. Средний возраст заболевших РЖПП старше 65 лет.
Высокая заболеваемость РЖПП отмечается в Японии, в Хиросиме (у мужчин – 7, у женщин – 6), в Осаке – 6 и 5, в префектуре Ямагата – 8 и 7 соответственно на 100 тыс. населения. Заболеваемость РЖПП высока в странах Восточной Европы: в Чехии у мужчин – 5, у женщин – 7; Словакии – 4 и 6; в Польше, Варшава – у мужчин – 4, у женщин – 6. Высокая заболеваемость отмечается среди американских индейцев (мужчин – 8, женщин – 6); в Центральной Америке, Колумбии – 3 и 7; Эквадоре – 4 и 9 у мужчин и женщин соответственно. В России заболеваемость РЖПП среди мужчин – 1,9; среди женщин – 2,5 на 100 тыс. мужского и женского населения соответственно. В Украине заболеваемость РЖПП среди мужчин – 1,3; среди женщин – 2,1 на 100 тыс. населения соответственно.
Рак желчного пузыря
Рак желчного пузыря (РЖП) – самая частая опухоль желчных путей: составляет 2 – 8% всех злокачественных опухолей и по частоте занимает 5 – 6 место среди опухолей органов пищеварения.
Среди больных, оперированных на внепеченочных желчных протоках (ВЖП) вне зависимости от диагноза, рак желчного пузыря встречается в 0,9-4,5% случаев. Из всех больных, перенесших холецистэктомию но поводу желчнокаменной болезни, у 0,3-3,5% патолого-анатомическое исследование обнаруживает картину рака. У значительной части из них обнаруживаетсяcarcinomainsitu.
Среди всех первичных злокачественных опухолей желчного пузыря доля неэпите-лиальных злокачественных опухолей составляет всего 3%. Лейомиосаркома, фиброзная гистиоцитома, гемангиоперицитома, карциносаркома, эмбриональная рабдомиосаркома, меланома, лимфома – крайне редко встречающиеся злокачественные неэпителиальные образования желчного
424
пузыря. К концу XX в. сообщено всего о 140 наблюдениях с момента первого описания саркомы желчного пузыря в 1897 году. Как и рак желчного пузыря, неэпителиальные злокачественные опухоли чаще встречаются у женщин, но в отличие от рака желчного пузыря средний возраст заболевших – 45 лет.
Факторы риска развития рака желчного пузыря
1.Пол. Женщины болеют в 3 – 4 раза чаще чем мужчины, и у них чаще опухоль возникает в отсутствие желчекаменной болезни (ЖКБ).
2.Возраст. Среди заболевших раком желчного пузыря 70% – это лица старше 55 лет. Таким образом, основную группу повышенного риска заболевания составляют пожилые люди, длительно страдающие ЖКБ.
3.Желчнокаменная болезнь продолжительностью более 5 лет, что отмечается в среднем у 72-79% больных раком желчного пузыря. Метаплазия, дисплазия эпителия, сосочковая и аденоматозная пролиферация слизистой оболочки желчного пузыря нарастают по мере увеличения продолжительности желчнокаменной болезни. Считается, что конкременты диаметром более 3 см увеличивают риск развития рака желчного пузыря в 10 раз. При обызвествлении стенки (фарфоровый желчный пузырь) риск рака составляет 10 – 60%.
4.Доброкачественные опухоли. Воспалительные и холестериновые полипы желчного пузыря заметно повышают риск рака. Аденомы (в том числе папиллярные) могут содержать рак in situ. Риск злокачественного перерождения невелик. Аденома желчного пузыря более 1 см часто подвергается малигнизации, что требует ее своевременного удаления.
5.Первичный склерозирующий холангит сочетается с опухолями желч- ного пузыря у 13,7% больных, из которых не менее чем у половины - рак желчного пузыря.
6.Хронический холецистит. При хроническом холецистите, обусловленном тифо-паразитарной инфекцией, риск развития рака желчного пузыря возрастает в 167 раз.
7.Паразитарная инвазия (описторхоз, клонорхоз).
8.Аномалии развития ВЖП. В частности, аномально высокое соединение общего желчного и главного панкреатического протоков. Считается, что развитие такого соус-тья связано с врожденной кистозной дилатацией жел- чных путей.
9.НеспецифическийязвенныйколитповышаетрискракаВЖПв5–10 раз; 15% этих опухолей возникает в желчном пузыре.
425
10. Канцерогены. Заболеваемость повышена у работающих на производстве пестицидов, винилхлорида, резины, бумаги, в обувной и текстильной промышленности.
Молекулярно – генетические и биологические особенности рака желчного пузыря
Гены – супрессоры
Наиболее изученныйй ген-супрессор опухолевого роста при раке желч- ного пузыря – р53. Мутации этого гена обнаруживаются в 30-90% случаев рака желчного пузыря. При субсерозном раке желчного пузыря частота экспрессии мутантного гена р53 достоверно ниже, чем при опухолях, инфильтрирующих серозную оболочку органа.
При раке желчного пузыря с метастазами частота анеуплоидии в опухолевых клетках составляет 87%.
Мутации гена – супрессора опухолей р16 отмечаются в 50-80% случаев рака желчного пузыря.
Онкогены
Мутации онкогена k-ras обнаруживаются в 10-57% случаев рака желч- ного пузыря. При мутации гена k-ras прогноз хуже. К сожалению, специфичность мутации этого гена недостаточна, поскольку отмечается у 22% больных с доброкачественными измене-ниями в желчном пузыре.
Ген c-erвB-2 амплифицирован в 70% случаев рака желчного пузыря. В эксперименте повышенная экспрессия гена c-erвB-2 в клетках базального эпителия слизистой билиарного тракта приводит к развитию аденокарциномы у 100% трансгенных мышей 3-месячного возраста.
Другие факторы:
Кальций-связывающий белок S100А4 рассматривается как вещество, определяющее подвижность и инвазивную способность опухолевых клеток. При раке желчного пузыря его экспрессия в опухолевых клетках отме- чена у 42% больных, отмечается худший прогноз при выраженной экспрессии указанного белка. Это позволяет рассматривать экспрессию S100А4 как прогностически значимый фактор, занимающий второе место после распространенности опухоли.
Циклооксигеназа-2 и простагландин-Е участвуют в метаболизме арахидоновой ки-слоты и, как предполагается, играют ключевую роль в канцерогенезе рака желчного пузыря. Экспрессия циклооксигеназы-2 существенно выше при глубине инвазии рака рТ3 è ðÒ4, чем при глубине инвазии рТ1 è ðÒ2. Считается, что возрастание синтеза простагландина Е2 оказывает стимулирующее воздействие на рост опухоли.
426
Патологическая анатомия РЖП
Формы рака желчного пузыря
Макроскопически выделяют три формы рака желчного пузыря:
-диффузно-инфильтративную;
-узловую;
-папиллярную.
Диффузно-инфильтративная форма рака желчного пузыря является самой частой. Стенка пузыря утолщена, ригидна, может быть бугристой. Жел- чный пузырь может быть резко увеличен, может быть уменьшен в размерах. При запущенных формах просвет пузыря не определяется. Опухоль легко распространяется на печень, элементы гепатодуоденальной связки, поперечную ободочную кишку и ее брыжейку, двенадцатиперстную кишку.
Узловая форма рака желчного пузыря встречается редко. Опухоль растет в просвет пузыря или внепузырно.
Папиллярная форма рака желчного пузыря также является редкой. Опухоль представлена экзофитными папиллярными образованиями, растущими в просвет желчного пузыря.
Гистологически рак желчного пузыря представлен следующими формами: аденокарцинома, плоскоклеточный рак, недифференцированный рак.
1.Аденокарцинома разной степени дифференцировки составляет 80% случаев РЖП. Для дифференцированных форм характерны крупные железистые структуры неправильной формы с вдающимися в их просвет сосоч- ковыми разрастаниями. Сосочковые разрастания образованы фиброваскулярной стромой. Атипичный эпителий, покрывающий сосочковые разрастания, носит полиморфный характер с темными и удлиненными ядрами. Для низкодифференцированной аденокарциномы характерны железистые структуры, образованные уродливыми клетками с базофильной цитоплазмой, гиперхромными ядрами, множеством митозов.
2.Плоскоклеточный рак составляет 7% всех форм РЖП. Представлен многослойными пластами клеток с явлениями вертикальной анизоморфности, ороговения отдельных клеток, выраженного клеточного полиморфизма.
3.Недифференцированный РЖП представлен двумя формами: мелкоклеточный и крупноклеточный. Максимально атипия и полиморфизм клеток характерны для крупноклеточного недифференцированного рака. Недифференцированный рак встречается в 8-10% случаев РЖП.
Аденокарцинома желчного пузыря с включением фокусов плоскоклеточного рака рассматривается как низкодифференцированная и высокозлокачественная опухоль.
427
Карциносаркома Опухоль содержит много коллагена, плоскоклеточные элементы с вы-
раженным полиморфизмом ядер. В краевых зонах веретенообразные клетки. В разрыхленных участках опухоли – мелкоячеистые ретикулиновые пуч- ки со скоплением полигональных клеток, могут присутствовать аденоматозные клетки.
Лейомиосаркома желчного пузыря Опухоль состоит из переплетающихся веретенообразных клеток с по-
лиморфными и гиперхромными ядрами. Строма представлена сетью аргирофильных волокон. Много сосудов капиллярного или синусоидного типа.
Эмбриональная рабдомиосаркома желчного пузыря Характерно наличие камбиального пласта в виде разнонаправленных
пучков и скоплений компактно расположенных опухолевых клеток непосредственно под эпителием слизистой.
Злокачественная тератома Гистологическое строение сложное, многообразное и определяется за-
родышевыми листками ткани, которая представлена в конкретной опухоли. APUомы
Чаще встречается карциноид. Опухоль состоит из солидных альвеол разной величины, которые отграничены от фиброзной стромы синусоидными капиллярами. Клетки альвеол относительно мелкие, умеренно полиморфные. Альвеолы чередуются с пластами клеток с уродливыми ядрами и многочисленными патологическими митозами. Контуры пластов размыты. Микроскопически есть сходство с недифференцированным мелкоклеточным раком желчного пузыря. При электронной микроскопии в опухолевых клетках обнаруживают гранулы нейросекреторного типа, с помощью иммуногистохимических исследований – серотонин, гастрин, панкреатин, хорионический гонадотропин, вазоинтенстинальный пептид и др.
Клиническое течение рака желчного пузыря
Возможно несколько вариантов клинического течения:
•Острый холецистит (15% случаев)
•Хронический холецистит (45% случаев)
•Неспецифические симптомы опухолевого роста (желтуха, похудание, слабость, потеря аппетита, стойкая боль в правом подреберье – 35%)
•Другие проявления (желудочно – кишечное кровотечение и кишечная непроходимость – 5%).
428