злокачественных новообразований кожи. Метастазы диагностируются в 2 – 20% случаев.
Заболеваемость раком кожи в динамике имеет тенденцию к росту, особенно в последние 10 лет. Динамика заболеваемости новообразованиями кожи (1990-2000 г.г.) свидетельствует о ее росте как среди мужчин, так и среди женщин. В России прирост заболеваемости раком кожи за 10 лет со- ставил-44%, средне-годовой-4,4%. Заболеваемость раком кожи в России в 2000 году составила у мужчин 8,6%, у женщин – 8,9% среди всех возрастных групп.
Наибольшие показатели заболеваемости раком кожи зарегистрированы в Южном Федеральном округе-Республике Адыгея (69,6 на 100 тыс. населения), Астраханской области (58,6 на 100 тыс. населения), Ставропольском крае (57,6 на 100 тыс. населения). Интенсивный показатель заболеваемости раком кожи в России составляет 34,4 на 100 тыс. населения, в Болгарии – 36 на 100 тыс. населения, в Англии – 1,9.
Динамика заболеваемости раком кожи в Украине представлена за последние 10-15 лет следующим образом: в 1993 году – 34,1 на 100 тыс. населения, в 1997 – 39,1; в 2003 – 42,5, в 2005 – 40,9 на 100 тыс. населения. Оче- видна отрицательная динамика. Наиболее высокие показатели заболеваемости, преимущественно в южных областях Украины: Одесской (51,3 на 100 тыс.населения), Николаевской (54,7), АР Крым (53,8), Кировоградской (61,6), Запорожской (57,0) и в Севастополе (88,2) на 100 тыс.населения. Наиболее низкие показатели заболеваемости раком кожи отмечаются в северных и западных регионах Украины: Харьковской (22,0), Ровенской (23,0), Черновицкой (22,0), Закарпатской (28,2).
Показатели смертности от рака кожи являются одними из самых низких среди злокачественных новообразований, в пределах 1,2 - 3,0 на 100 000 населения.
Этиология и патогенез рака кожи
В патогенезе развития злокачественных новообразований кожи факторами, способствующими опухолевой трансформации, являются:
-длительное воздействие повышенной инсоляции
-типы 5 и 8 вируса папилломы человека (ВПЧ)
-воздействие канцерогенных углеводородов
-ионизирующее излучение
-мышьяк и его соединения
-пары парафина
-производные каменноугольного дегтя
6
-механические раздражители
-травмы
-термическое воздействие
-эндогенные факторы
Воздействуя непосредственно на кожу, эти факторы обусловливают нарушения обмена веществ и процесса деления клеток: нарушается процесс созревания клеток в эпидермисе, обеспечивающих иммунологическую функцию, снижается концентрация противоопухолевых иммуноактивных веществ (цитокинов), развиваются предопухолевые, а затем и опухолевые изменения.
Значимым фактором риска является продолжительное и интенсивное воздействие на кожу солнечного излучения. 90 % случаев рака кожи локализуются на открытых участках кожи, особенно в области головы и шеи. Наибольшую роль при этом играет суммарная доза облучения солнцем, особенно В-спектра (290 – 320нм) ультрафиолетовых лучей. УФ – излучение может вызвать повреждение генома, включая обрывы ДНК и др., что может активизировать онкогены и инактивировать гены-супрессоры.
Ионизирующее излучение – одна из причин рака кожи. Повышенный риск развития рака кожи отмечен у рентгенологов, рабочих урановых рудников, жертв атомной бомбандировки, а также у больных, получавших лу- чевую терапию. Риск плоскоклеточного рака кожи повышен у рабочих, контактирующих с полициклическими ароматическими углеводородами, которые содержатся в саже, асфальте, гудроне, минеральных маслах, парафиновом воске и многих смесях. Доказана этиологическая связь неорганического мышьяка с плоскоклеточным и базальноклеточным раком кожи. Рак кожи часто развивается как следствие трофических язв, ожогов и других заболеваний, связанных с хронической инфекцией. Возникновение, темпы роста опухоли и ее прогрессии обусловлены изменениями структурных компонентов генома клетки, которые могут явиться аберрациями, закрепленными в геноме, т.е. наследуемыми в поколениях. В клетках ряда новообразований кожи наблюдается конститутивная активация функции транскрипционных факторов Gli, которая возникает вследствие различных генетических событий: инактивирующих мутаций гена РТСН или активирующих мутаций гена SМОН и белков гена Gli. Так, герминальные гетерозиготные мутации гена РТСН приводят к развитию синдрома Горлина - наследственной предрасположенности к возникновению базалиомы. В большинстве случаев спорадического БРК обнаруживается повышение активности белков Gli, связанное либо с мутациями генов РТСН или SМОН, либо с мутациями генов
7
Gli1, Gli2. Риск ПРК и БРК повышен при наследственных заболеваниях, таких как альбинизм, пигментная ксеродерма, синдром Горлина – Гольца, для которого характерным компонентом клинической картины является развитие множественных базалиом. На развитие и рост эпителиальных образований кожи, выраженное супрессивное влияние оказывает иммунная система, выполняющая при этом функции иммунорегенерации. Иммунодефицит, отмечаемый у больных раком кожи, характеризуется преимущественным поражением клеточного звена иммунитета за счет обеднения циркулирующего в крови пула CD8 лимфоцитов, обладающих иммуносупрессивными функциями, и уменьшением регуляторного индекса CD4/CD8. У больных с резко выраженной агрессивностью опухолевого процесса содержание в крови CD95+ лимфоцитов заметно превышает норму, при этом и индексы апоптоза CD95+/CD3+ и CD95+/CD4+ значительно выше нормы, что обусловливает высокий уровень апоптотической активности Т-клеток. Предполагается, что апоптоз Т-лимфоцитов, регулируемый через продукцию интерферона-гамма или фактора некроза опухоли (ФНО), играет важную роль в патогенезе опухолей кожи. У людей с иммуносупрессией (цитостатическая терапия, СПИД, трансплантационная хирургия) рак кожи развивается чаще, сопровождается снижением уровня цитотоксичности, функциональной активности и содержание в крови Т-лимфоцитов. На всех этапах иммунологического ответа обязательно включаются цитокины. Цитокины ИФ-альфа, ИЛ-2, ФНО-альфа участвуют в качестве медиаторов в процессе регрессии опухолей, активируя механизмы цитотоксичности и снижая уровень апоптоза иммунокомпетентных Т-лимфоцитов.
К ключевым генам, контролирующим апоптоз, относятся гены семейства каспаз, которые входят в суперсемейство ингибиторов апоптоза Bcl 2. Белки, кодируемые генами Bcl 2, контролируют митохондриальный путь индукции апоптоза. Предполагается, что Bcl 2, локализуясь в мембранах митохондрий, закрывают каналы, через которые выходят цитохром С и другие апоптогенные молекулы. Ингибирующее влияние на апоптоз оказывает также сарвивин (от англ. – survivin – дающий) присутствующий как и Bcl 2 в базальном слое эпидермиса. Особенностью сарвивина является тип экспрессии этого белка: он содержится в клетках эмбриональных опухолей, отсутствует практически во всех дифференцированных клетках взрослого организма и начинает снова экспрессироваться в клетках многих опухолей, в том числе в 70 – 95% случаев опухолей кожи. Одной из причин реактивации экспрессии сарвивина в опухолевых клетках является повышение активности сигнальных путей, регулируемых белками семейства Ras и осуществляющих позитивную регуляцию транскрипции его гена. Повышение
8
экспрессии сарвивина может индуцироваться также инактивацией р53, который репрессирует его ген, подавляя транскрипцию. Кроме того, при раке кожи наблюдаются инактивирующие мутации генов проапоптотических белков Вах/Bak или подавление их экспрессии вследствиие дисфункции регулирующих их белковых молекул. Более подробно изучен проапоптотический онкоген р53, количество которого резко возрастает в кератиноцитах после длительной инсоляции в виде мутантных форм, лишенных физиологической супресорной функции обычного р53, который должен индуцировать в фазе G1 митоза апоптическую смерть клетки. Таким образом, есть все основания утверждать, что две важные функции кожи - иммунная и противоопухолевая взаимосвязаны. В случае возникновения иммунодефицита и уменьшения концентрации противоопухолевых иммуноактивных веществ создаются условия для развития злокачественных опухолей.
Предраковые заболевания кожи
Возникновению рака кожи способствуют различные предопухолевые заболевания и патологические процессы, которые называются предраками.
Предрак кожи – поражение, становящееся инвазивной опухолью так часто, что ее развитие может быть предсказуемо. Предрак кожи имеет и клиническое и морфологическое выражение - от воспалительных симптомов до рака in situ. Развитию инвазивного рака на фоне предрака кожи предшествует период различной продолжительности, в течение которого предраковое поражение может регрессировать спонтанно или под влиянием лечения.
Согласно международной гистологической классификации опухолей кожи (1980г.) предраковыми заболеваниями являются:
•Актинический (сенильный) кератоз
•Хронический радиационный дерматит
•Мышьяковистый кератоз
•Бовеноидный папулез
•Гигантская кондилома Бушке-Левенштейна
•Атипичная кератоакантома
•Верруциформная эпидермодисплазия Левандовского-Лютца
•Лейкоплакия полости рта
•Пигментная ксеродерма
•Внутридермальная эпителиома Ядассона
•Болезнь Боуэна
•Эритроплакия Кейра
Предложено предопухолевые процессы, которые в 15% случаев перерождаются в рак относить к факультативным в широком смысле, а процес-
9
сы, которые переходят в рак в 6% считать факультативными в узком смысле. Облигатные предраки (пигментная ксеродерма, дискератоз Боуэна, эритроплакия Кейра, внутридермальная эпителиома Ядассона) рано или поздно перерождаются в рак. К факультативным преканцерозам относят позднюю лучевую язву кожи, кожный рог, мышьяковистый кератоз, актинические кератозы, кератоакантому, старческую кератому. В настоящее время дискератоз Боуэна, эритроплакию Кейра и внутридермальную эпителиому Ядассона рассматривают как рак in situ (внутриэпителиальный рак).
Актинический (сенильный) кератоз – наиболее частое предраковое эпителиальное поражение кожи. Чаще болеют люди пожилого возраста и преимущественно мужчины, что объясняется их большим контактом с солнечным излучением. Патогенез обусловлен повреждающим действием на кератиноциты УФ – излучения спектра В, а так же активации ras генов. Визуально представляет собой скопление ороговевших чешуек желто-корич- невого цвета, округлой формы не более 1 см в диаметре, спаянных с подлежащей кожей.
Гистологическая картина: на фоне выраженной атрофии эпидермиса виден ограниченный очаг гиперкератоза под которым определяется пролиферация атипичных базальных клеток; в дерме явления дегенерации соединительной ткани и воспалительный инфильтрат. В эпидермисе – участки пролиферации шиповатых клеток с выраженным ядерным полиморфизмом, дискомпенсацией клеток, но сохраненной базальной мембраной. В дальнейшем в очаге солнечного кератоза может развиваться базалиома или плоскоклеточный рак. Это может произойти спустя годы или десятилетия. Клиническими признаками злокачественной трансформации в плоскоклеточ- ный рак будут появление зуда, болезненности, инфильтрации, изъязвления и кровоточивости в области очага поражения. Плоскоклеточный рак развивается примерно в 1 из 1000 случаев, метастазирует в 0,5 % случаев. Диагноз устанавливается на основании клинической картины, анамнестических данных и результатов гистологического исследования.
Дифференциальный диагноз проводят с пигментной ксеродермой, красной волчанкой, себорейным кератозом, мышьяковым кератозом, злокачественным лентиго, кожным рогом, болезнью Боуэна и плоскоклеточ- ным раком.
Лечение актинического кератоза заключается в удалении отдельных очагов хирургическим путем, методами криодеструкции (снегом угольной кислоты или жидким азотом), электрокоагуляции, электродиссекции. Мягкие рентгеновские лучи используют редко в связи с их дополнительным иммуносупрессивным воздействием.
10