Комбинированная терапия РПЖ
Клинико-патологоанатомические данные свидетельствуют о том, что при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы, после операции, вследствие отрыва опухолевых клеток, быстро наступает инвазия окружающих тканей и опухолевая диссеминация. Поэтому, высокая частота метастазов в печени и локорегионарных рецидивов заставляет сделать вывод о недостаточной эффективности чисто хирургического лечения РПЖ.
Адъювантная радиотерапия и химиотерапия
Комбинированное лечение больных протоковым раком головки ПЖ основывается на сочетании методов хирургического лечения(стандартная ГПДР, ППДР) и применении радио- и химиотерапии в различных режимах.
Лучевая терапия проводится до , во – время или после операции. Чаще применяется продленный послеоперационный курс мелкими фракциями до суммарной очаговой дозы 40–50 Гр. В настоящее время в лучевой терапии рака поджелудочной железы применяются следующие основные методики: дистанционная лучевая терапия в комбинации с радиочувствительными химиотерапевтическими агентами; интра-операционная лучевая терапия; трехмерная конформная лучевая терапия.
Дистанционная лучевая терапия. Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) рака поджелудочной железы проводится с четырех тангенциальных полей: переднезадних и контралатеральных. Для визуализации опухоли во время операции титановыми клипсами маркируются границы опухоли. Облучение проводится ежедневно, фракционно, по 2 Гр, до суммарной оча- говой дозы 40–50 Гр. К настоящему времени рядом исследований показана целесообразность дальнейшего совершенствования методов дистанционной лучевой терапии местнораспространенного нерезектабельного рака поджелудочной железы на фоне введения радиосенсибилизирующих препаратов: 5-фторурацила, гемцитабина, доксорубицина, паклитаксела.
Интраоперационная лучевая терапия.
Увеличение дозы при дистанционной лучевой терапии приводит к зна- чительному увеличению числа лучевых осложнений со стороны окружающих здоровых органов и тканей. Исходя из этого были разработаны специальные методики интраоперационной радиотерапии, позволяющие достигнуть более высоких доз облучения первичной опухоли без увеличения лучевой нагрузки на окружающие здоровые органы и ткани. В настоящее время в литературе описаны две основных методики интраоперационной лучевой терапии (ИЛТ): имплантация в опухоль радиоактивных гранул, обеспечивающих низкодозное облучение опухоли до суммарной очаговой дозы
389
120–140 Гр. и интраоперационная лучевая терапия электронами (ИОЛТЭ). Интраоперационная лучевая терапия как правило проводится в комбинации с дистанционной лучевой терапией и химиотерапией. В настоящее время предпочтение отдается ИОЛТЭ, поскольку она является технически более простой и позволяет создать высокодозное поле облучения непосредственно в опухоли. Адъювантная интраоперационная радиотерапия не дает особых преимуществ по сравнению с адъювантной послеоперационной химиоили лучевой терапией, кроме снижения количества лучевых осложнений.
Трехмерная конформная лучевая терапия представляется весьма перспективным методом в лечении местнораспространенного рака поджелудочной железы. Применение трехмерной конформной лучевой терапии с компьютерным контролем дозного поля сложного профиля даст возможность достигнуть более точного совмещения дозного поля и опухоли, с еще большей редукцией дозы в нормальных окружающих органах и тканях.
Применение этой техники при раке поджелудочной железы находится
âстадии разработки. Представляется, что использование конформного облучения позволит улучшить результаты существующего лечения.
Адъювантная радиотерапия может проводиться вместе с химиотерапией 5-фторурацилом в виде пролонгированных инфузий. Однако рандомизированное исследование в рамках EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) показало статистически недостоверное увеличение медианы выживаемости после адьювантной радиохимиотерапии по сравнению с только хирургическим лечением, аналогичные результаты получены и
âгруппе больных после операций с сомнительной радикальностью. Привлекает внимание следующая схема комбинированного лечения:
стандартная ГПДР и послеоперационное облучение ложа удаленной опухоли до СД 45 Гр – 54 Гр, если есть подозрения о нерадикальности операции -проводится химиотерапия с внутрипортальным введением 5-фторурацила по 200–250 мг/м2/сут с 1-го по 7-й день курса лучевой терапии. По литературным данным такая терапия позволяет достичь медианы выживаемости до 32 месяцев. В настоящее время продолжается изучение эффективности различных схем послеоперационной радиохимиотерапии с гемцитабином и другими химиопрепаратами.
Адъювантная системная химиотерапия
Лишь 5% больных РПЖ являются потенциально операбельными, при этом у 80 – 86% больных, подвергшихся только хирургическому лечению, в дальнейшем развивается рецидив заболевания поэтому продолжительность жизни при не превышает, по данным различных авторов, 3–6 мес.
390
Лекарственная терапия РПЖ остается сложным разделом современной онкологии. Анализ имеющихся данных по эффективности ПХТ в большинстве случаев затруднен из-за несовершенства дизайна большинства проведенных в прошлом исследований (небольшие группы больных, большое число пациентов с неизмеряемыми проявлениями болезни, небольшое количество рандомизированных исследований, недооценка влияния прогностических факторов и симптоматической терапии и т.п.).
Вместе с тем не вызывает сомнений, что при диссеминированном РПЖ химиотерапия в сравнении с симптоматическим лечением позволяет увеличить продолжительность жизни и улучшить ее качество. Ретроспективная оценка эффективности различных схем адъювантной химиотерапии 527 больных, лечившихся в период с 1982 по 1988 г., не выявила значимых различий в медиане продолжительности жизни после лечения: 12,4 мес. – среди получавших химиотерапию, 11,5 мес. – среди 127 больных, не получавших химиотерапию. Однако проспективное рандомизированное исследование по оценке эффективности болюсного введения 5-фторурацила с лейковорином с 1-го по 5-й день с интервалом28сут(всего6циклов)послехирургическоголеченияпротоковогоракаПЖ, проведенноев11европейскихстранахврамкахESPAC-1(EuropenStudyGroupfor Pancreatic Cancer) с 1994 по 2000 г, показало, что медиана выживаемости среди получавших адъювантную химиотерапию была достоверно выше, чем без химиотерапии (соответственно 19,7 и 14 мес. (p<0,0005). Преимущество в выживаемости отмечено независимо от типа резекции (R0 èëè R1), состояния лимфатических узлов, степени дифференцировки и размеров опухоли. Проведение интраоперационной или послеоперационной лучевой терапии в сочетании с хи- миотерапией5-фтор-урациломнепривелокдостоверномуулучшениюрезультатов.
В настоящее время проводится проспективное рандомизированное исследование, включающее, помимо двух вышеуказанных групп больных, группу больных с адъювантной химиотерапией гемцитабином – ESPAC-3.
До настоящего времени не существует общепринятых стандартных режимов химиотерапии первой линии при РПЖ. Из препаратов, изучавшихся при этой патологии, определенную эффективность продемонстрировали 5-фторурацил, митомицин С, стрептозотоцин, гемцитабин, доксорубицин и метил-CCNU: частота объективных эффектов при их использовании составляет 15–28%.
5-фторурацил до сих пор остается наиболее популярным и хорошо изу- ченным препаратом. Наиболее известные схемы его введения:
1)1000 ìã/ì2 сут длительная инфузия в течение 5 дней (120 ч) каждые 4 нед;
2)400–500 ìã/ì2 внутривенно струйно в 1–5-й дни каждые 4 нед;
391
3)500–600 ìã/ì2 внутривенно струйно 1 раз в неделю, 6 нед., перерыв –
2 íåä;
4)400 ìã/ì2 внутривенно струйно в 1-й и 2-й дни каждые 2 нед.;
5)600 ìã/ì2 внутривенно капельно 22-часовая инфузия в 1-й и 2-й дни каждые 2 нед.;
6)2,4–2,6 ã/ì2 внутривенно капельно 24-часовая инфузия 1 раз в неделю 3–4 дозы, затем перерыв 2–3 нед;
7)200 ìã/ì2/сут внутривенно капельно 24-часовая инфузия с 1-го по 28дни каждые 5 нед.
Эффективность 5 – фторурацила при монотерапии, по данным различ- ных авторов, колеблется от 0 до 67%, однако реальная цифра, по современным оценкам, не превышает 15%.
Вопрос об оптимальной схеме лечения 5-фторурацилом при РПЖ остается дискутабельным, хотя результаты исследований последних лет подтверждают преимущество длительных инфузий препарата. Различные методы модуляции противоопухолевого эффекта 5-фторурацила (с помощью лейковорина, интерферона и др.), не дали ощутимого эффекта при РПЖ, с увели- чением частоты обьективного эффекта лечения до 40,5–41% продолжительность жизни осталась прежней – 5,5–6,2 мес.
Митомицин С: эффективность составляет 27%; вводится в дозе 10–20 мг/м2 1 ðàç â 6–8 íåä èëè 5–6 ìã/ì2 1 ðàç â 4 íåä;
Доксорубицин эффективен у 13% больных; может вводиться в дозе 25– 30 мг/м2 в 1-й и 2-й дни каждые 3–4 нед. или в дозе 20 мг/м2 еженедельно или 60–75 мг/м2 1 раз в 3 нед; при использовании липосомальной формы доксорубицина стабилизация болезни отмечена у 30% больных;
Эпирубицин: эффективность, по данным различных авторов, составляет от 13 до 37%; используется в дозах 75–90 мг/м2 1 ðàç â 3 íåä;
Стрептозотоцин обеспечивает кратковременные эффекты у 8–10% больных;
Метилнитрозомочевина эффективна у 13% больных.
Гемцитабин в первоначальных исследованиях проявил умеренную активность при РПЖ (11% объективных эффектов), однако, был отмечен выраженный симптоматический эффект (уменьшение болевого синдрома, улучшение общего состояния, прибавку массы тела), в том числе при отсутствии объективных признаков уменьшения размеров опухоли.
В настоящее время эффективность гемцитабина подтверждена в много- численных рандомизированных исследованиях, как в монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками.
392
На сегодняшний день монотерапия гемцитабином (1000 мг/м2 внутривенно 30-минутная инфузия в 1, 8-й и 15-й дни с интервалом 2 нед) может рассматриваться как стандарт первой линии химиотерапии диссеминированного рака поджелудочной железы. При отсутствии гемцитабина возможно использование одной из схем введения 5- фторурацила.
Обнаружение рецепторов половых стероидных гормонов в ткани опухоли поджелудочной железы стало основанием для изучения эффективности эндокринных препаратов (LHRH-аналоги, октреотид, тамоксифен, флютамид) при гормонотерапии РПЖ. К сожалению, эти исследования не увенчались успехом, но работа в этом направлении продолжается. Перспективным направлением исследований при РПЖ следует признать изучение эффективности новых групп препаратов, в том числе ингибиторов фарнезилтрансферазы, рецепторов тирозинкиназы, металлопротеиназ, антиангиогенных факторов и др.
По ряду сообщений адъювантная регионарная химиотерапия (с внутрисосудистым введением 5-фторурацила, митоксантрона, препаратов платины – в чревный ствол, общую печеночную артерию или воротную вену) при протоковой карциноме ПЖ улучшает показатели выживаемости, по видимому, за счет уменьшения частоты метастазов в печени. Дополнительная интраоперационная радиотерапия не приводит к достоверномуулучшению результатов.
Неоадъювантное лечение РПЖ
В связи с тем, что адьювантное лечение может быть проведено не всем оперированным больным ведется поиск эффективных схем неоадьювантной терапии. В их основе – применение дистанционной предоперационной лучевой или химиолучевой терапии. Наиболее часто применяются короткие курсы в режиме крупного фракционирования или расщепленные курсы мелкими фракциями, из химиопрепаратов применяются: 5-фторура- цил, митомицин С, цисплатин, стрептозотоцин, гемцитабин. Имеются сообщения о том, что из числа больных с сомнительной операбильностью 20–64% после неоадъювантной терапии удается выполнить операцию. Медиана выживаемости колеблется в пределах от 16 до 21 мес., что сравнимо с адъювантной системной химиолучевой терапией.
Отдаленные результаты лечения
Длительность выживания зависит от распространенности заболевания и общего состояния здоровья пациента в момент постановки диагноза. Распространенность заболевания может быть резектабельной, местно распространенной или метастатической. Уровень выживаемости пациентов после выполнения хирургической резекции при локализованном неметастати- ческом раке головки поджелудочной железы составляет около 20 % и медиана выживаемости – от 17 до 21 месяца.
393