Этиопатогенез меланомы кожи
Меланома кожи развивается вследствие злокачественного превращения меланоцитов и меланобластов. Эмбриогенетически меланоциты являются производными нейроэктодермального гребешка, из которого их предшественники мигрируют в кожу и другие органы на ранних сроках внутриутробного развития. Меланоциты кожи имеют вид отросчатых клеток, распологающихся на базальной мембране среди элементов росткового слоя эпителия. Их основной функцией является выработка пигмента меланина. Производимый ими меланин захватывается эпителиоцитами, и степень насыщенности последних пигментом определяет цвет кожи человека. У представителей разных рас количество меланоцитов практически одинаково, но для темно- и чернокожих людей характерно увеличение размеров меланоцитов и более интенсивное насыщение меланином клеток всех слоев эпидермиса.
До настоящего времени вопросы этиологии меланомы до сих пор разработаны далеко не полностью. В свете современной молекулярно – генетической теории в основе злокачественного роста лежат необратимые повреждения генотипа нормальной клетки под воздействием физических, химических и биологических канцерогенных агентов. Эти нарушения могут иметь как генетический (генные мутации, хромосомные абберации, изменения целостности хромосом или количества генов), так и эпигенетический, обменный характер (например, нарушения в ферментной системе ДНК). Клетки с поврежденной ДНК приобретают способность к беспредельному размножению, формированию и метастазированию.
Одним из распространенных генных нарушений в опухолях человека является повреждение гена р53, который в нормальном состоянии контролирует пролиферацию клеток и тем самым подавляет возможность опухолевого роста. Мутации этого гена обнаруживаются в различных злокаче- ственных опухолях, включая и меланому кожи. Наряду с этим, имеются сведения о наличии связи повреждения генов р16 и р15 с развитием семейной меланомы, а также и о других генных нарушениях, выявляемых в различ- ных фазах развития и роста меланомы.
Риск возникновения меланомы у членов семьи (кровных родственников), в которой меланомой болел один ее член, равен 2, а у членов семьи с двумя больными меланомой – 5. Семейная предрасположенность к развитию меланомы, скорее всего, определяется генетическим полиморфизмом или, что менее вероятно, мутациями в генах-супрессорах или мутаторных генах.
При построении этиологической модели меланомы был выделен ряд причинных факторов, которые или вызывают злокачественное превраще-
31
ние меланоцитов или способствуют этому. Обычно их называют факторами риска и подразделяют на экзогенные и эндогенные. Конечно, подобное разделение в определенной мере является условным, поскольку существование любого живого организма невозможно без постоянного взаимодействия с окружающей средой. Поэтому при возникновении и развитии меланомы кожи, впрочем, как и многих других опухолей, имеет место сочетанное воздействие на человека повреждающих факторов.
В возникновении меланомы важная роль принадлежит разным факторам: Экзогенные факторы риска представлены физическими, химическими и биологическими агентами окружающей среды, обладающими прямым
воздействием на кожу.
Физические факторы риска:
•избыточная инсоляция, особенно в детском возрасте;
•ионизирующая радиация;
•флюоресцентное освещение;
•хроническая травматизация кожи.
Более значительным фактором риска развития меланомы признается травматизация невусов, как многократное так и однократное.
Химические факторы риска:
Эта группа факторов риска имеет важное значение для людей, которые имеют профессиональные контакты с химическими веществами, способствующими развитию меланомы:
•азотная кислота;
•винилхрорид, пластмассы, бензол;
•пестициды;
•каменный уголь;
•фармпрепараты.
Биологические факторы риска:
•особенности питания (более высокий уровень среднего ежедневного потребления белка и животного жира);
•прием алкоголя (усиливает образование меланостимулирующего гормона);
•лекарственные препараты (экстрогенсодержащие гормональные препараты);
Экзогенные факторы риска – это биологические особенности организма, присутствие которых повышает риск развития меланомы и патологические изменения кожи, меющие вероятность злокачественного перерождения, т.е. предшественники меланомы.
•расовая и этническая предрасположенность;
•уровень пигментации организма;
32
•фототип кожи I-II (склонность к солнечным ожогам кожи, рыжие волосы, голубые глаза, светлая кожа);
•присутствие лентиго и веснушек;
•три и более эпизодов тяжелых ожогов кожи в течении жизни;
•отягощенный семейный анамнез, накопление случаев меланомы у близких родственников;
•антропометрические показатели;
•иммунные нарушения;
Эндогенные факторы:
•беременность;
•пигментная ксеродерма кожи;
•меланоз Дюбрейля;
•общее число доброкачественных меланоцитарных невусов на коже;
•наличие 3 и более атипичных меланоцитарных невусов.
Согласно наличию этих факторов выделяют и группы риска:
1. Группа крайне высокого риска (риск увеличен более чем в 50 раз) - изменение внешнего вида пигментного образования - диспластический невус у больного с двумя случаями меланомы в се-
мейном анамнезе - зрелый возраст (по сравнению с детским)
- более 50 пигментных невусов диаметром больше 2мм 2. Группа высокого риска (риск увеличен примерно в 10 раз)
-меланома в семейном анамнезе
-спорадические диспластические невусы
-врожденные невоклеточные невусы
-принадлежность к европеоидной расе (по сравнению с негроидной и монголоидной)
-меланома в анамнезе
3. Группа умеренного риска (риск увеличен в 2-4 раза)
-иммунодефицит
-светлая кожа или избыточная инсоляция
Весьма важным обстоятельством является то, что у большинства больных меланома развивается на месте существующего пигментного невуса. Пигментные невусы или родимые пятна согласно Международной гистологической классификации опухолей кожи (ВОЗ), которая приведена ниже, относятся к доброкачественным опухолям и встречаются по разным данным у 25-50% больных.
33
А. Доброкачественные невусы.
1.Пограничный невус (юнкциональный).
2.Сложный невус.
3.Внутридермальный невус.
4.Эпителиоидный и (или) веретеноклеточный невус (ювенильная меланома, ювенильный невус).
5.Невус из баллонообразных клеток.
6.Гало-невус.
7.Гигантский пигментный невус.
8.Фиброзная папула носа (инволюционный невус).
9.Голубой невус.
10.Клеточный голубой невус.
Б. Предраковые изменения.
1.Предраковый меланоз, меланотическое пятно Хатчинсона.
В. Злокачественные.
1.Злокачественная меланома.
2.Злокачественная меланома, возникшая из предракового меланоза, включающая меланотическое пятно Хатчинсона.
3.Злокачественная меланома, возникшая из голубого невуса.
4.Злокачественная меланома, возникшая из гигантского пигментиро-
ванного невуса.
Г. Неопухолевые пигментные поражения.
1.Монгольское пятно.
2.Лентиго.
3.Эфелид.
Клиницисты выделяют отдельную группу невусов, у которых чаще развиваются меланомы. К меланоопасным невусам относятся следующие невусы (Пачес А.И., 1997 г):
1.Меланоз Дюбрейля (в 80% случаев).
2.Гигантский пигментированный невус (до 13% случаев).
3.Голубой (синий) невус.
4.Невус Отта.
5.Пограничный невус (предраковый дерматоз, который может быть пятнистым, кокардным, мишенеподобным).
6.Смешанный (сложный) невус (в 50-80% случаев).
7.Ювенильная меланома (веретеноклеточный невус, эпителиоидный невус).
8.Диспластический невус (предшественник меланомы).
9.Пигментный внутридермальный невус.
10.Лентиго.
34
Предшественники меланомы
Пигментная ксеродерма кожи (xeroderma pigmentosum) – это редкое наследственное заболевание, в основе которого лежит неспособность ДНК к репарации повреждений, причиненных УФ-излучением. Частота заболевания 1:250000, тип передачи рецессивный, проявляется в случаях переда- чи от обоих родителей, характерна высокая чувствительность к солнечным лучам с детского возраста.
Меланотическое пятно (или веснушка) Хатчинсона (синонимы: melanosis praemalignum,lentigomaligna,старческоелентиго).Впервыеописалв1890году J. Hutchinson. В отечественной литературе это заболевание называют меланоз Дюбрейля. Возникает на коже лица, груди, кистей. Вначале появляется маленькое коричневое пигментное пятно, которое медленно годами увели- чивается в размерах до 2-6 см и более. Озлокачествление может наступить спустя много лет.
Пигментную ксеродерму кожи и меланоз Дюбрейля относят к облигатным предмеланомным заболеваниям, т.е. к обязательным предшественникам меланомы.
Невусы
Невусы представляют собой образования, которые состоят из скопления меланоцитов различной степени дифференцировки, располагающихся
âвиде гнезд в разных слоях (уровнях) кожи.
Âпросторечии невусы нередко называют «родимыми пятнами», что не совсем точно, поскольку определенная часть из них является приобретенными.
По мнению одних исследователей большинство меланом возникает из невусов в результате воздействия на них различных факторов риска среди которых ведущая роль отводится травме. По мнению других, более часто меланомы возникают в неизмененной коже, чем из невусов.
Данное противоречие объясняется одним из постулатов теории опухолевой прогрессии I.Fulds, согласно которой злокачественные опухоли имеют два пути развития: прямой – малигнизация одной или нескольких стволовых клеток и непрямой – малигнизация предраковых изменений.
Истинная частота возникновения меланом из невусов окончательно не установлена, и далеко не каждый их них является источником опухоли. Поэтому невусы относят к факультативным предракам.
Как минимум 20% спорадических меланом развиваются из диспласти- ческого невуса поэтому его считают наиболее значимым предшественни-
35