к вирусу гепатита С в 4 раза выше, чем среди носителей HВsAg (приблизительно 0,01-2 % доноров крови во всем мире являются носителями вируса гепатита С). Среди мужчин заболеваемость в 1,5 – 8 раз выше, чем среди женщин.
Страны с высоким уровнем заболеваемости являются эндемичными по заболеваемости вирусным гепатитом В – у 80 % больных в крови определяется поверхностный антиген вируса гепатита В. В странах с низким уровнем заболеваемости у 80-90% заболевших гепатоцеллюлярным раком в крови не обнаруживается поверхностный антиген вируса гепатита В. В тоже время в этих странах не менее чем у 50% больных ПРП, серонегативных по вирусу гепатита В, в крови выявляются антитела к вирусу гепатита С.
Серьезную угрозу представляют афлатоксин В1. Этот токсин, продуцируемый грибами, вызывает специфическую мутацию в кодоне 249 гена – супрессора опухолевого роста р53. В свою очередь, потеря, инактивация и мутация гена p53 – самые частые изменения генома из тех, что обнаруживаются в клетках злокачественных опухолей человека. Средняя расчетная доза афлатоксина В1 для развития гепатоцеллюлярного рака у человека составляет 132 мкг/кг/сут. Канцерогенные эффекты афлатоксина В1 и вирусов гепатитов В и С проявляют синергизм.
Основные факторы риска печеночноклеточного рака:
•Гепатит В. Находят у 50-60% больных печеночноклеточным раком, а среди населения в целом – в 5-10% случаев. Обычно рак развивается посде 30-40 лет течения хронического гепатита В.
•Гепатит С – фактор риска ПРП. Гепатит С повышает риск ПРП независимо от гепатита В, алкоголизма, возраста и пола.
•Цирроз печени любой этиологии. Печеночноклеточный рак часто возникает на фоне цирроза печени. По данным аутопсий, 60-90% носителей HbsAg имеют цирроз печени, в 20-40% случаев при циррозе печени находят рак.
•Наследственные метаболические заболевания печени (поздняя кожная порфирия, острая перемежающая порфирия, смешанная порфия, гликогеноз I типа, гликогеноз III типа, гиперцитруллинемия, фруктоземия, тирозинемия, недостаточность альфа-1-антитрипсина, идиопатический гемохроматоз, гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона – Коновалова), прогрессирующий внутрипеченочный холестаз (болезнь Байлера), артериопеченочная дисплазия).
•Венозное полнокровие печени при синдроме Бадда – Киари.
314
•Пищевые микотоксины (афлатоксины). Афлатоксины выделяются грибамиAspergillus flavus иAspergillus parasiticus, которые часто паразитируют на орехах, зернах, маниоке.
•Экзогенные (пероральные) стероидные гормоны. Риск аденомы пече- ни и печеночноклеточного рака повышен у женщин, принимавших пероральные контрацептивы 8 лет и дольше.
•Мутации гена р53. Обнаружены в 50% случаев ПРП. Эти мутации, затрагивающие серин в положении 249, чаще выявляются в тех странах, где
âпищу попадает афлатоксин В, и высока заболеваемость гепатитом В. Преобладание мужчин среди больных печеночноклеточным раком наводит на мысль о роли гормонов в его патогенезе. Заболевание может возникнуть при длительном лечении анаболическими стероидами, под действием диоксида тория и винилхлорида, а также по-видимому, при приеме пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены.
•Курение, алкоголь. Чрезмерное потребление алкоголя важный фактор риска развития ПРП. Доказано, что влияние потребления алкоголя на риск гепатоцеллюлярного рака наиболее выражено у людей, инфицированных HBV. Курение также увеличивает риск развития рака печени. Рабочая группа МАИР (2002 г.) доказала причинную связь между курением и риском развития рака печени.
•Химические агенты разных групп: торотраст, винилхлорид, алкалоиды пирролизидина, дубильная кислота, ароматические азосоединия, сафрол, ароматические аминосоединения, нитрозамины, азатиоприн и др.
•Эндогенные метаболиты тирозина (пара-оксифенилмолочная кислота, пара-оксифенилпировиноградная кислота).
•Наследственный анамнез, отягощенный первичным раком печени. Гепатоканцерогенное действие ряда выше указанных веществ подтвер-
ждено только экспериментально.
Любое хроническое воздействие, вызывающее повреждение и регенерацию гепатоцитов способствует изменению их генома. Хронические заболевания печени, независимо от их природы (алкогольные поражения пече- ни, недостаточность α1 -антитрипсина, гемохроматоз, тирозинемия типа 1), являются фактором риска печеночноклеточного рака.
Гепатоцеллюлярный рак составляет 90% всех первичных опухолей пе- чени. На долю остальных ПРП приходится 10%, краткая их характеристика представлена ниже.
Гепатохолангиоцеллюлярная карцинома – редко встречающаяся опухоль, содержащая иммуноморфологические признаки гепатоцеллюлярного и холангиоцеллюлярного рака. Может развиваться без цирроза печени. Среди мужчин встречается чаще.
315
Гепатобластома – редкая опухоль у детей независимо от пола, как ред- чайшее явление встречается у взрослых. Установлена связь между опухолью и семейным аденоматозным полипозом толстой кишки.
Гемангиосаркома (гемангиоэндотелиома) – редкая высокозлокаче- ственная опухоль, неэпителиального генеза, чаще встречается в детском и юношеском возрасте и у пожилых мужчин. В структуре первичных злокаче- ственных опухолей печени на долю ангиосарком приходится 2,9-3,4 %. Развитие опухоли связывают с действием винилхлорида, мышьяка, торотраста, анаболических стероидных гормонов.
Злокачественная фиброзная гистиоцитома – встречается крайне редко среди мужчин старше 50 лет.
Инфантильная гемангиоэндотелиома – крайне редкая опухоль неэпителиального генеза, встречается у детей до 6 месяцев, сочетается с пороками развития сердечно-сосудистой, нервной системы, гемангиомами кожи и других органов.
Карциносаркома печени – очень редкая опухоль смешанного гистогенеза. Описано немногим более двухсот наблюдений. У трети больных возникает на фоне цирроза печени. Фактором риска опухоли считается вирусный гепатит.
Лейомиосаркома печени – встречается крайне редко, описано 14 наблюдений первичных лейомиосарком печени.
Недифференцированный рак – редкая злокачественная опухоль пече- ни, судить о гистогенезе которой затруднительно.
Недифференцированная (эмбриональная) саркома печени – чрезвычайно редкая опухоль, сложноноразличимая с недифференцированным раком печени, чаще встречается у детей.
Первичная екстранодальная лимфосаркома печени – исключительно редко встречающаяся опухоль. Описано несколько десятков наблюдений, приблизительно треть из них диагностирована на аутопсии.
Первичная эктопическая хорионкарцинома печени – редчайшая опухоль печени, чаще встречается у женщин, чем у мужчин.
Первичная гипернефрома печени – редчайшая злокачественная опухоль у детей и взрослых. Развивается из эктопических зачатков коры надпо- чечника в печени.
Первичная меланома печени – существование окончательно не доказано. Единичные наблюдения отмечены среди женщин со светлой кожей и волосами, т.е. в группе риска развития меланомы кожи.
316
Тератома печени – редчайшая опухоль, диагностируется у детей до 3-х лет и у женщин. Предпочтительно возникает из производных 1, 2 или 3 дермального листка в эмбриональный период под воздействием тератогенных факторов.
Холангиоцеллюлярный рак (внутрипеченочная холангиокарцинома) – одинаково часто встречается у мужчин и женщин. Факторами риска являются первичный склерозирующий холангит, паразитарная инвазия с поражением печени (описторхоз, клонорхоз, шистосомоз), введение торотрастов.
Цистаденокарцинома – редкая злокачественная эпителиальная опухоль внутрипеченочных желчных протоков, которая встречается у взрослых, чаще у женщин. Считается, что опухоль может развиться в результате малигнизации цистаденомы или врожденной кисты печени.
Эпителиоидная гемангиоэндотелиома – редкая мезенхимальная опухоль у взрослых, преимущественно у женщин, характеризующаяся менее злокачественным течением по сравнению с гемангиосаркомой.
G-клеточную аденому (гастринома) – относится к очень редким первичным эктопическим эндокринноклеточным опухолям печени и может обусловливать синдром Золлингера-Эллисона.
Молекулярно – генетические и биологические особенности первичных опухолей печени
В последние два десятилетия в связи с бурным развитием молекулярной генетики значительно расширились понятия этиопатогенеза опухолей печени. Установлено, что ключевую роль в развитии новообразований играет экспрессия онкогенов и генов-супрессоров. Охарактеризованы генетические события, приводящие к активации протоонкогенов, экспрессии онкогенов и инактивации опухолевых супрессоров.
Онкогены – это клеточные или вирусные (вносимые вирусом в клетку) гены, экспрессия которых увеличивает вероятность возникновения или прогрессии опухолей.
Протоонкогены – нормальные клеточные гены, усиление или модификация функции которых превращает их в онкогены.
Опухолевые супрессоры (антионкогены) – клеточные гены, инактивация которых резко увеличивает вероятность возникновения новообразований, а восстановление функции, наоборот может подавить рост опухолевых клеток.
Превращение протоонкогена в онкоген может быть обусловлено нарушением первичной структуры (точечными мутациями, делециями части
317
гена), приводящими к синтезу измененного белка; генной амплификацией, т.е. увеличением числа копий гена, обусловливающим повышение синтеза его белкового продукта; рекомбинациями ДНК (хромосомными транслокациями, инверсиями, делециями), вызывающими повышение синтеза продуктов перестроенного протоонкогена или образованием химерного белка с измененными свойствами по сравнению с нормальными белками. Эти изменения в структуре онкогена ведут к синтезу онкобелков, экспрессия которых вызывает в клетках определенного типа и стадии дифференцировки нарушения генетических реакций, созревания, резко увеличивая, таким образом, вероятность возникновения или дальнейшей прогрессии опухоли. Часть генетических изменений (мутации генов р53, Ras и др.) обнаруживаются в самых разных новообразованиях печени, другие преимущественно выявляются в опухолях определенных форм.
Установлено также, что в основе избыточной пролиферации опухолевых клеток лежит перманентная активация сигнальных путей, регулируемых рецепторами ростовых факторов, что побуждает клетки постоянно вступать в новые митотические циклы. Усиление такой сигнализации связано в части случаев с тем, что опухолевые клетки начинают продуцировать повышенное количество факторов роста, стимулирующих их размножение. Однако чаще перманентная стимуляция пролиферации является следствием структурных изменений самих компонентов рост-регулирующих сигнальных путей (самих рецепторов и их эффектов), приводящих к повышению их активности. Так нарушение структуры или повышение активности рецепторных тирозинкиназ (РТК) являются одним из наиболее характерных молекулярных изменений в различных новообразованиях человека. Известно около 60 трансмембранных тирозинкиназ и более половины из них являются мишенями мутаций, закономерно обнаруживаемых в опухолях определенных форм. Некоторые примеры повторяющихся перестроек генов, обнаруженных при исследовании злокачественных опухолей печени, приведены ниже.
Протоонкоген K-ras кодирует белок с молекулярной массой 21kD, который помогает передаче сигналов с рецепторов тирозинкиназы, что играет роль в функции роста клеток. В обычном состоянии белок ras проходит циклические изменения между неактивным состоянием, когда он связывает гуанозиндифосфат (ГДФ), и активным состоянием, когда он связывает гуанозинтрифосфат (ГТФ). Инактивация белка ras осуществляется путем гидролиза ГТФ в ГДФ под воздействием ГТФ-азы. Специфические мутации этого гена обусловливают блокирование ГТФ-азы, что переводит белок ras в активное состояние. Это событие приводит к неуправляемому росту кле-
318