ток, поскольку блокируется активность ГТФ-азы. Мутации, активирующие белок K-ras, обнаружены почти в 100% изученных холангиокарцином.
Протоонкоген c-erbB-2 кодирует белок относящийся к семейству рецепторов эпидермального фактора роста. Рецепторы с-еrbB-2 обладают постоянной конститутивной активностью тирозинкиназы, и функционируют даже в отсутствие лиганда - фактора роста, что ведет к неуправляемой клеточной пролиферации. В 55% случаев внутрипеченочных холангиокарцином обнаруживается патологическая активность гена c-erbB-2.
Протоонкоген c-Met кодирует рецептор фактора роста гепатоцитов. Последний является тирозинкиназным рецептором и при связывании с ним фактора роста гепатоцитов усиливается клеточная пролиферация. Активность c-Met может увеличиваться при хромосомных перестройках и генной амплификации. При холангиоцеллюлярной карциноме экспрессия c-Met протоонкогена находится в обратно пропорциональной зависимости с размерами опухоли, периневральной инвазией, наличием метастазов в лимфоузлах. Протоонкогены c-myc u c-foc кодируют факторы ядерной транскрипции. Активация этих протоонкогенов связана с нарушением регуляции их экспрессии и приводит к неуправляемому росту клеток. В 94 % случаев холангиокарцином имеются мутации гена c-myc, но не обнаруживается экспрессия c-foc.
Изменения гена-супрессора опухолевого роста р53 отмечены у 30-60% больных гепатоцеллюлярным раком. В гене р53 идентифицировано более 100 мутаций. Ген-супрессор р53 локализован в хромосоме 17р и кодирует ДНК-связывающий фактор транскрипции. Ген подавляет клеточную репликацию, индуцирует апоптоз. Предполагается, что экспрессируемый мутантным геном р53 белок связывается с белком х-гена вируса гепатита В. Это приводит к траслокации генов-супрессоров опухоли на хромосоме гепатоцитов. Х-антиген вирусного гепатита В считается трасактиватором, повышающим скорость транскрипции онкогенов. Также есть данные о том, что афлатоксин В1 необходим для мутаций в 249 кодоне гена р53.
Примерно в 70% случаев холангиокарцином обнаруживается дефект экспрессии белка р53 либо за счет мутации гена р53, либо в связи с избыточной экспрессией продукта гена протоонкогена mdm-2. Протоонкоген mdm- 2 кодирует протеин с молекулярной массой 90 kD, который связывается с фактором р53 и блокирует его функцию. Таким образом, продукт гена-суп- рессора опухолевого роста р53 может инактивироваться либо при мутациях самого гена, либо при избыточной экспрессии онкогена mdm-2.
319
Ген-супрессор опухолевого роста АРС (ген аденоматозно-полипозного рака) локализован в хромосоме 5q и кодирует цитоплазматический протеин с молекулярной массой 300 kD. Белок АРС, принимает участие в регуляции транскрипции и модуляции внутриклеточной адгезии, обусловленной связыванием с бета-катенином. Утрата гетерозиготности для гена-супрессора АРС обнаружена приблизительна в 16% случаев гепатоцеллюлярного рака и в 25% случаев внутрипеченочных холангиокарцином.
Ген-супрессор опухолевого роста р16 локализован в хромосоме 9р и кодирует протеин с молекулярной массой 16 kD. Мутации гена обнаружены у небольшой части больных гепатоцеллюлярным раком, при холангиоцеллюлярном раке мутации гена р16 выявляются у половины больных.
У 80% больных печеночноклеточным раком отмечена усиленная экспрессия трансформирующего фактора роста (TGF - alfa). TGF - alfa локализуется в тех же гепатоцитах, что и HBsAg, но отсутствует в опухолевых клетках.
Белок тимидинфосфорилаза играет важную роль в регуляции ангиогенеза - коррелирует с прогрессированием заболевания, метастазами, определяет плохой прогноз. Белок тромбоспондин-1 (TSP-1), напротив коррелирует с менее выраженным ангиогенезом в опухоли, лучшим прогнозом.
Повышенное образование пре-S-белка оболочки вируса гепатита В, повидимому, является следствием интеграции вирусного генома в ДНК гепатоцитов, что индуцирует воспаление, регенерацию и развитие опухоли.
Исследования генетики злокачественных опухолей печени продолжаются.
Патологическая анатомия первичного рака печени
Гистологически первичный рак печени и внутрипеченочных желчных протоков представлен следующими формами: гепатоцеллюлярный рак, холангиоцеллюлярный рак (рак, исходящий из эпителия внутрипеченочных желчных протоков), смешанный гепатохолангиоцеллюлярный рак, внутрипротоковая цистаденокарцинома, гепатобластома, недифференцированный рак. Гепатоцеллюлярный рак может расти в виде одного или нескольких узлов, бывает также диффузное поражение печени. Соответственно выделяют массивную, узловую и диффузную формы. Гистологические варианты гепатоцеллюлярного рака: трабекулярный, псевдожелезистый (ацинарный), компактный, скиррозный, плеоморфный, светлоклеточный, фиброламеллярный (гепатоцеллюлярный рак с грубой коллагеновой стромой).
Фиброламеллярный печеночноклеточный рак в отличие от классических вариантов печеночноклеточного рака обычно встречается у молодых людей, не страдающих циррозом печени. Эта опухоль ограничена от окру-
320
жающей паренхимы, хотя не имеет капсулы, испещрена фиброзными тяжами, растет медленно, в опухолевых клетках много медьсодержащего белка и белка, связывающего витамин В12, в крови может отмечаться повышенная концентрация нейротензина. Ассоциируется с лучшим прогнозом. Пятилетняя выживаемость после резекции печени превышает 50%. Если же опухоль не операбельна, методом выбора является трансплантация печени, результаты которой значительно лучше, чем при классических вариантах.
Холангиоцеллюлярный рак – аденокарцинома внутрипеченочных жел- чных протоков. Опухолевые клетки напоминают эпителий желчных протоков, иногда они образуют папиллярные структуры. Секреция желчи отсутсвует. Гистологически опухоль не отличается от метастазов аденокарциномы
âпечень. Иммуноморфологическое исследование на кератин позволяет установить билиарное происхождение аденокарциномы.
Смешанный гепатохолангиоцеллюлярный рак содержит участки как гепатоцеллюлярного, так и холангиоцеллюлярного рака. При этом в одном и том же участке опухоли можно обнаружить оба типа клеток или клетки переходного типа. В 29% случаев в опухолевых клетках обнаруживают АПФ,
â52% случаев – кератиновые маркеры эпителия желчных протоков. Цирроз печени может отсутствовать.
Цистаденокарцинома – кистозная опухоль, чаще правой доли печени, содержит окрашеную желчную слизь. Гистологически кисты выстланы злокачественными эпителиальными клетками, образующими папиллярные структуры, содержат выраженную фиброзную строму.
Гепатобластома развивается перимущественно у детей до 4-летнего возраста. Гистологическая структура опухоли отражает стадии эмбрионального развития печени. Микроскопически выделяют эпителиальный и смешанный варианты опухоли. Эпителиальный компонент опухоли представлен эмбриональными и фетальными клетками. Между трабекулами из эмбриональных и фетальных клеток встречаются очаги экстрамедуллярного кроветворения. АФП повышен у 70 – 90% больных. Опухоль синтезирует гонадотропин, что проявляется в виде ускоренного полового созревания.
Гемангиосаркома содержит сосудистые пространства, выстланные атипичными эндотелиальными клетками. К этиологическим факторам относятся винилхлорид, мышьяк, анаболические стероиды и диоксид тория (вышедшее из употребления диагностическое средство торотраст). Эпителиоидная гемангиоэндотелиома встречается у молодых людей и проявляется болями в правом подреберье. Течение, как правило, доброкачественное. Опухоль имеет неоднородную структуру при УЗИ и пониженную плотность на КТ. На ангиограммах усиления сосудистого рисунка не отмечается. При
321
иммуногистохимическом исследовании выявляют антиген фактора свертывания VIII. В отсутствие метастазов прибегают к резекции или трансплантации печени.
Выделяют три макроскопические формы первичного рака печени:
• Массивная форма:
-простая – один крупный узел без метастазов;
-с сателлитами – один крупный узел с одним или более метастазами (сателлитами) вокруг.
• Узловая форма – в печени 2 или больше опухолевых узлов, схожих по размерам. Могут быть мелкие узелки вокруг основных узлов, возможно слияние узлов в конгломерат;
• Диффузная форма – опухоль в виде неравномерной инфильтрации печени или множественные опухолевые узлы, с трудом дифференцирующиеся от узлов регенераторной гиперплазии печени. Всегда поражены обе доли печени. Почти у половины больных сочетается с циррозом печени. Печень на разрезе имеет пятнистый вид и внешне не отличается от цирротической печени. Без гистологического исследования установить диагноз почти невозможно.
Цвет опухоли, независимо от макроскопической формы, определяется содержанием в опухолевых клетках желчного пигмента (желто – зеленый и зеленый при наличии желчного пигмента в клетках), характером кровоснобжения опухоли, участков кровоизлияний, очагов некроза.
Консистенция опухоли: мягкоэластичная более характерна, плотная менее характерна и соответствует гепатоцеллюлярному раку с грубой коллагеновой стромой и холангиокарциномам. Очаги кровоизлияний и некрозов в опухоли также определяют более мягкую консистенцию образования.
Печеночноклеточная опухоль на ножке – чрезвычайная редкость, описаны единичные наблюдения. Чаще диагностируется высокодифференцированная инкапсулированная форма гепатоцеллюлярного рака в виде одного
èболее узлов желтоватого цвета, покрытых тонкой белесоватой капсулой. При инвазии сосудов и возникновении опухолевых тромбов ветвей во-
ротной вены, включая тромбоз основного ствола воротной вены развивается декомпенсация фенкции печени, печеночных вен и синдром Бадда – Киари.
Хирургическая анатомия печени
Анатомическая классификация описывает 4 доли печени: правую, меньшую по размерам, левую (границей между ними служит место прикрепле-
322
ния серповидной связки) и еще две маленькие доли – квадрантную снизу спереди и хвостатую сзади. Хирургическая классификация выделяет две примерно равные доли (левую и правую), левая доля делится на медиальный и латеральный секторы, правая – на передний и задний, каждый из секторов содержит по 2 сегмента. Всего сегментов 8, они нумеруются римскими цифрами по ходу часовой стрелки (если смотреть сверху и спереди), начиная с хвостатой доли, соответствующей I сегменту.
В основе хирургической анатомии печени лежит деление органа по афферентной (портальной, глиссоновой) и эфферентной (кавальной) сосудистым системам. Афферентная (портальная) сосудистая система состоит из сосудов воротной вены и собственной печеночной артерии. Вместе с пече- ночными протоками они составляют триады Глиссона. В основе деления печени на сегменты лежит определенное распределение в ней триад Глиссона. Именно портальная классификация сегментов и отделов печени наилучшим образом отвечает требованиям хирургии печени. Общепризнана анатомо - хирургическая номенклатура сегментов и отделов, разработанная Couinaud C. (1957) и Шапкиным В.С. (1967). Согласно портальной классификации в печени выделяют 4 основные портальные фиссуры, то есть границы в печени, разделяющие автономные бассейны (в норме без сосудистых анастомозов между этими бассейнами) портального и артериального кровоснабжения, а также желчеоттока (в норме также без анастомозов между протоками прилежащих сегментов и долей): главная, или срединная портальная щель, правая портальная щель, левая портальная щель, дорсальная портальная щель. Главной портальной фиссурой печень делится на правую и левую половины, которые имеют изолированные системы кровоснабжения и желчеоттока. Главная портальная фиссура на нижней поверхности печени проходит по средине ямки желчного пузыря у переднего края пече- ни и через ямку НПВ сзади – условная линия, соответствующая главной портальной фиссуре, получила название линия Rex – Cantle.
Правая половина печени получает кровоснабжение по правой воротной вене, правой печеночной артерии. Желчь из правой половины печени дренируется по правому печеночному протоку. Левая половина печени кровоснабжается по левой воротной вене, левой печеночной артерии. Желчь из левой половины печени оттекает по левому печеночному протоку.
Внутри печени все три элемента глиссоновой системы (вена, артерия, проток) заключены в один фасциальный футляр.
Портальные фиссуры разделяют печень на 5 долей: правую латеральную, правую парамедианную, левую парамедианную, левую латеральную,
323