ции, которые инициируют синтез белков, стимулирующих клеточную пролиферацию.
Совокупность генов опухолевой клетки можно разделить на две группы: онкогены ответственные за пролиферацию клетки и метастазирование и гены – супрессоры, тормозящие процессы пролиферации, стимулирующие дифференцировку клетки и апоптоз. Опухолевая клетка, вследствие ряда причин (мутации, неправильный обмен хромосомами и генетической информацией), содержит дефектную генетическую информацию, следствием чего является активация онкогенов, стимулирующих процессы клеточного деления, опухолевого роста и метастазирования. В то же время, угнетается деятельность генов-супрессоров, препятствующих бесконтрольной клеточ- ной пролиферации.
При НМРЛ обнаружены также различные генетические нарушения процессов передачи внутриклеточного сигнала, в частности:
–опухолевые клетки экспрессируют значительно большее число рецепторов эпидермального фактора роста, чем нормальные клетки эпителия бронхов, особенно при плоскоклеточном раке;
–при аденокарциноме отмечается повышенное содержание на мембране опухолевой клетки рецептора – p185 и повышенная экспрессия гена erbB2 (HER2/neu), кодирующего этот рецептор (указанные изменения прямо связаны с низкой выживаемостью и могут быть маркером лекарственной резистентности опухоли).
–у 20 – 30% больных имеется точечная мутация гена RAS, в результате которой активизируется белок Ras, стимулирующий клеточную пролиферацию(мутация гена Ras является следствием воздействия нитрозоаминов табачного дыма).
–у 50% больных плоскоклеточным раком отмечается гиперэкспрессия или амплификация гена MYC, что приводит к стимуляции процессов пролиферации опухолевой клетки.
Âнастоящее время доказано, что сложный процесс возникновения опухоли в слизистой бронха продолжается 10-15 лет и включает три основных этапа.
Первый этап – фаза инициации, заключается в появлении, под влиянием воздействия канцерогенов, латентных опухолевых клеток, имеющих наследственно закрепленные структурные и функциональные нарушения.
Второй этап – фаза промоции, или злокачественной трансформации клеток под влиянием повторных воздействий канцерогенов или неканцерогенных факторов (так называемых промоторов канцерогенеза), которые могут быть экзогенного – или эндогенного происхождения. В результате
131
клетки приобретают основные черты злокачественной опухоли и способность к безудержному делению.
Третий этап – опухолевая прогрессия, в ходе которой упрощается структура и функция отдельных опухолевых клеток, а сама опухоль становится все более злокачественной и приобретает способность к инвазии окружающих тканей и метастазированию.
Âразвитии опухоли выделяют так называемый латентный период – время от начала действия канцерогенов до появления диагностируемой опухоли. Этот условный период может продолжаться от 10 до 17 лет, в зависимости от интенсивности деления опухолевых клеток, определяющей
ååзлокачественность.
Âсреднем, для развития опухоли диаметром 1-2 мм необходимо около 20 удвоений опухолевой массы, при этом опухоль подобных размеров содержит уже около 1 миллиона опухолевых клеток в кубическом миллиметре.
Предполагается, что в половине случаев РЛ опухоль растет до диаметра 1 см (1 миллиард опухолевых клеток) в течении 7 и более лет.
Морфологические изменения слизистой бронхов в процессе канцерогенеза заключаеются вначале в развитии воспалительных и гиперпластических процессов, которые, в свою очередь, приводят к метаплазии эпителия с последующей атипической дисплазией.
Пусковым моментом морфогенеза при центральном эндобронхиальном раке является повреждение бронхиального эпителия в результате чего канцерогены начинают воздействовать непосредственно на базальные клетки, вызывая базально-клеточную гиперплазию. На этом фоне, в дальнейшем, под влиянием продолжающегося действия канцерогенов, происходит нарушение клеточной дифференцировки с развитием плоскоклеточной метаплазии и затем – плоскоклеточного рака.
Периферический РЛ в большинстве случаев развивается в очагах пневмосклероза, являющихся следствием пневмонии, инфаркта, туберкулеза.
Âочагах плоскоклеточной метаплазии под влиянием различных канцерогенных и неканцерогенных факторов развивается дисплазия эпителия, на фоне которой впоследствии появляется преинвазивная карцинома, чаще железистого типа, постепенно приобретающая способность к инфильтрирующему росту и метастазированию.
Сложный процесс метастазирования включает в себя отрыв опухолевых клеток от основной опухоли, их проникновение в просвет кровеносных и лимфатических сосудов, циркуляцию в кровеносном русле, выход за пределы сосуда и фиксацию в тканях и органах. Развитие метастазов опре-
132
деляется не только свойствами опухолевых клеток, но и состоянием иммунной системы. По всей видимости, не более 1 % циркулирующих в кровеносном русле опухолевых клеток дают начало метастазам. Тем не менее, РЛ относится к опухолям с высоким потенциалом лимфогенного и гематогенного метастазирования.
Термин «рак легкого» объединяет различные по морфогенезу, клиническим проявлениям, прогнозу и результатам лечения эпителиальные опухоли. В настоящее время все их многообразие подразделяется по трем основным классификациям: клинико-анатомической, патоморфологической и по стадиям заболевания.
Морфологическая классификация рака легкого
Морфологически, в настоящее время выделяют следующие основные варианты опухолей легкого.
Гистологическая классификация опухолей легкого, 1999г. (Приведены наиболее часто встречающиеся формы).
1.1. Доброкачественные опухоли 1. Эпителиальные:
• Папилломы (плоскоклеточная,экзофитная,инвертированная,смешанная)
• Аденомы (альвеолярная, папиллярная, типа слюнной железы, муцинозная, плейоморфная)
• Муцинозная цистаденома
2. Мягкотканные опухоли
• Фиброзная опухоль
• Гемангиоэндотелиома
• Хондрома
3. Смешанные опухоли
•Гамартома
•Склерозирующая гемангиома
•Герминогенные опухоли (тимома) 1.2. Преинвазивные поражения:
•Плоскоклеточная дисплазия (рак in situ)
•Атипическая аденоматозная гиперплазия
•Диффузная идиопатическая нейро-эндокринноклеточная гиперплазия 1.3. Злокачественные опухоли легких 1.3.1. Плоскоклеточный рак (30%)
•Папиллярный
•Светлоклеточный
•Мелкоклеточный
133
• Базалоидный 1.3.2. Мелкоклеточный рак легкого (18,2%):
•Комбинированный мелкоклеточный рак. 1.3.3. Аденокарцинома (30,7%):
•Ацинарная аденокарцинома
•Папиллярная аденокарцинома
•Бронхиолоальвеолярный рак(немуцинозный, муцинозный, смешанный)
•Солидная аденокарцинома со слизеообразованием
•Смешаннаяаденокарцинома(дифференцированнаяфетальная,муцинозная, муцинознаяцистаденокарцинома,перстневидно-клеточная,светлоклеточная)
1.3.4.Крупноклеточный рак (9,4%):
•Крупноклеточный нейроэндокринный рак
•Базалоидный рак
•Светлоклеточный рак
•Лимфоэпителиальноподобный
•Светлоклеточный рак
1.3.5.Железисто-плоскоклеточный ðàê (1,5%)
1.3.6.Рак с плейоморфными и саркоматозными элементами:
• Плейоморфный рак
• Веретеноклеточный рак
• Гигантоклеточный рак
• Карциносаркома
• Легочная бластома
1.3.7.Карциноидные опухоли (1,0%)
•Типичный карциноид
•Атипичный карциноид
1.3.8. Рак бронхиальных желез(типа слюнной железы):
•Мукоэпидермоидный рак (0,05%)
•Аденокистозный рак (0,04%)
Âпрактической работе, для учета «агрессивности» опухоли классификация дополняется оценкой степени дифференцировки опухоли – высокодифференцированная (менее злокачественная) или низкодифференцированная (более злокачественная).
Частота гистологических типов зависит от клинико-анатомической формы опухоли. При центральном РЛ чаще встречается плоскоклеточный рак, при периферическом – аденокарцинома. У мужчин чаще бывает плоскоклеточный рак, у женщин аденокарцинома встречается в 4 раза чаще, чем
óмужчин. Последнее, по-видимому, является следствием того, что причи- ны возникновения рака легкого у мужчин и женщин различны.
134
Основными гистологическими типами РЛ являются:
• плоскоклеточный рак, аденокарцинома, мелкоклеточный и крупно-кле- точный рак.
Мелкоклеточный (МЛР) рак в связи с его агрессивностью, склонностью к раннему метастазированию и другими биологическими особенностями, опреде- ляющимиспецификулечения–выделенвотдельнуюгруппу.Всеостальныетипы РЛ объединены в одну группу немелкоклеточного рака легкого (НМЛР). Это объясняется тем, что в настоящее время результаты лечения различных гистологических форм немелкоклеточного РЛ приблизительно одинаковы и гистологи- ческая структура пока мало учитывается при определении тактики лечения.
Для оценки распространенности опухолевого процесса применяется Международная классификация РЛ по системе ТNM.
Классификация рака легкого
Международная классификация по TNM, 6-я редакция (2002г.) Т – первичная опухоль.
Ò0 – первичная опухоль не определяется.
ÒÕ – недостаточно данных для оценки первичной опухоли, или опухоль определяется только путем выявления злокачественных клеток в мокроте или смывах с бронхов и не визуализируется рентгенологическими методами и при бронхоскопии.
Ò1 – опухоль до 3 см в диаметре, окружена легочной тканью, висцеральной плеврой, при отсутствиии бронхоскопических данных, которые указывают на инфильтрацию главного бронха.
Ò2 – опухоль для которой характерна любая из следующих характеристик:
–больше 3 см в диаметре;
–опухоль переходит на главный бронх на расстоянии более 2см от бифуркационного киля главных бронхов;
–инфильтрирует висцеральную плевру;
–сопровождается ателектазом сегмента, доли легкого, или обструктивной пневмонией, которая достигает корня но не захватывает все легкое.
Ò3 – опухоль любого размера, которая инфильтрирует одну из следующих анатомическихструктур:груднуюстенку,диафрагму,медиастинальную плевру или перикард, опухоль сопровождается ателектазом или обструктивной пневмонией легких, при бронхоскопии край опухоли переходит на главный бронх на расстоянии менее 2 см от бифуркационного киля главных бронхов.
Ò4 – опухоль любого размера, которая инфильтрирует одну из следующих анатомических структур: средостение, сердце, магистральные сосуды, трахею, пищевод, тела позвонков, бифуркационный киль, или имеется плевральный экссудат с наличием раковых клеток в нем.
135