тия в литературе стали появляться сообщения о случаях иммуносупрессивного типа саркомы Капоши, развивающейся на фоне длительного приема иммуносупрессивных препаратов. В 1981 году были описаны 50 случаев саркомы Капоши у мужчин – гомосексуалистов молодого возраста с поражением кожи, слизистых, лимфоузлов, внутренних органов и выраженными нарушениями клеточного иммунитета, известным в настоящее время как СПИД.
Чаще всего саркома Капоши встречается у больных СПИДом, однако частота этого заболевания в общей популяции неуклонно увеличивается. Это во многом обусловлено использованием иммуносупрессивной терапии при ряде хронических системных заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, пузырчатка и др.) и для предотвращения отторжения трансплантата органов и тканей.
Этиопатогенез саркомы Капоши
Заболеваемость саркомой Капоши (по данным МАИР, 2003г.) на пяти континен-тах представлена следующая: самые высокие показатели заболеваемости СК на Африканском континенте, в Зимбабве (мужчины – 50,8, женщины – 20,3), в США среди афро-американцев мужчин – 6,8; женщин – 0,3 и среди белых мужчин – 4,4; на Гавайях у мужчин со светлой кожей – 7,0. В Европе зарегистрирована заболеваемость СК у мужчин, проживающих в Швейцарии, в Женеве – 3,9 на 100 000 населения.
Частота саркомы Капоши в определенных географических регионах (странах Центральной Африки, Среднеземноморского бассейна, Восточной Европы) давала повод исследователям думать о возможной роли в ее развитии инфекционного агента. Развитие заболевания связывали с туберкулезной бациллой, спирохетой, патогенными грибами и микрофиляриями. Выдвигалась гипотеза о том, что саркома Капоши является инфекционной сосудистой гранулемой, способной к злокачественной трансформации, воспалительно – аллергическая теория.
Вирусная теория развития саркомы Капоши впервые была выдвинута в 1967 году B. Mac Kinney, изучавшим этиологию этого заболевания на Африканском континенте. В дальнейшем еще ряд ученых поддержали эту теорию, предполагая участие в развитии саркомы Капоши вирусов группы Herpes: вируса Эпштейн-Барр (EBV), цитомегаловируса (CMV) в ассоциации с вирусом простого герпеса (HSV-1, HSV-2), а также вируса Т-клеточ- ного лейкоза человека (HTLV). В 1996 году P. Monini исследовал с помощью ПЦР кожные биоптаты очагов поражения СПИД-ассоциированной сарко-
71
мы Капоши, а также клеточные культуры опухоли. При этом в 100% биоптатах и 75% клеточных линий был обнаружен ВК-вирус человеческий папилловирус. Этот вирус был с высокой частотой (57-67%) обнаружен в тканях генитального тракта и эякуляте у больных саркомой Капоши, что позволило предложить его роль как агент заболевания, передающегося половым путем.
Последний этап в изучении саркомы Капоши связан с идентификацией в 1994 году ДНК-фрагментов ранее неизвестного герпес-вируса человека 8- типа в биоптатах очагов поражения саркомы Капоши при СПИДе, чем обусловлено его исходное название герпес-вирус, ассоциированный с саркомой Капоши (KSHV).
В дальнейшем HHV-8 обнаруживали почти в 95% очагов поражения саркомы Капоши всех типов. Кроме того, была выявлена тесная связь между вирусом и первичной выпотной лимфомой (PEL), а также некоторыми случаями болезни Кастельмана. Анализ полученного полного аминокислотного сиквенса KSHV позволил отнести этот вирус к подсемейству гам- ма-герпес-вирусов роду Rhadinovurus 8-му типу, на основание чего он был обозначен как Human Herpevirus type 8 (HHV-8). При этом было отмечено, что HHV-8 содержит последовательности, гомологичные двум известным онкогенным вирусам герпес-вирусам-саймири (HVS) и Эпштейн-Барр (EBV), а также последовательностям генов человека, осуществляющих контроль пролиферации клеток.
Âнастоящее время практически доказана роль HHV-8 вируса как этиологического фактора саркомы Капоши.
Âнастоящее время рассматриваются две гипотетические модели патогенеза саркомы Капоши. Согласно первой – в возникновении СПИД-ассо- циированного типа заболевания прямое участие принимают ВИЧ-1 и цитокины. Согласно второй гипотезе, в патогенезе СК ведущая роль принадлежит латентной инфекции ННV-8 при при активном участии интегинов и процесса апоптоза, что приводит к пролиферации опухолевых клеток и новообразования сосудов при участии VEGF, сосудистого фактора роста эндотелия, который является важным мультифункциональным цитокином, индуцирующим васкулогенез.
Интегины – молекулы, которые облегчают межклеточные взаимодействия. Тесная взаимосвязь между интегинами, включенными в плазмати- ческие мембраны, белки цитоскелета и окружающий матрикс, обеспечивают важнейшую информацию распознавания для регуляции экспрессии генов, клеточного роста и дифференцировки.
Образование новых сосудов в опухоли является результатом комплексных взаимодействий клеток различных типов: фибробластов, гладкомышеч-
72
ных клеток, перицитов, эндотелиальных клеток и клеток иммунной системы. Конечный исход процесса ангиогенеза зависит в значительной степени от количества и активности про- и анти-апоптических белков, ассоциированных с апоптозом. Оказалось, что преобладающим белком «выживания», является Bcl-xl. В опухолевых клетках саркомы Капоши также описано наличие особого белка CD40. CD40-50kD гликопротеид, относящийся к семейству рецепторов факторов некроза опухоли. Предварительные исследования показали, что CD40 является важной сигнализирующей молекулой с широким спектром эффектов, включающих ингибицию апоптоза, индукцию поверхностныхклеточныхантигенов,клеточнуюдифференцировкуиадгезию.
Необходимы дополнительные исследования, чтобы уточнить, действительно ли молекулы CD40, экспрессирующие на эндотелиальных и опухолевых клетках саркомы Капоши активированы и продуцируют антиапоптотический сигнал. Экспрессия CD40 может служить индикатором состояния активации эндотелия и веретенообразных клеток саркомы Капоши. Индукция экспрессии CD40 эндотелиальными клетками наблюдается после стимуляции рядом цитокинов (и фактор некроза опухоли), наличие которых показано в очагах саркомы Капоши. Цитокины, продуцируемые тканью саркомы Капоши, могут приводить к сверхэкспрессии этой молекулы в присутствии HHV-8, защищая ее от апоптоза.
Предположительно механизм этого явления заключается в том, что вирусные белки непосредственно вовлекаются в промоцию выживаемости клетки, индуцированной HHV-8 , взаимодействуя с сигнальными белками для факторов некроза опухоли семейства рецепторов, к которому относится CD40. Можно предположить, что именно вирусные генные продукты могут обусловливать повышение выживаемости клеток саркомы Капоши путем активации этих мембранных рецепторов.
Определенное значение в развитии саркомы Капоши при СПИДе отводится онкостатину М-цитокину, являющемуся аутокринным фактором роста для СПИД-ассоциированной саркомы Капоши. Механизм действия онкостатина М опосредован через тирозинкиназы, он увеличивает рост клеточ- ных линий саркомы Капоши.
Неопластические процессы тесно ассоциированы с вирусами, присутствующими в организме, чаще всего с вирусом Herpes, являются как бы «оппортунистическими» опухолями. Ярким примером такой опухоли является саркома Капоши, поведение которой связано с тяжестью поражения иммунологического надзора над процессами поддержания тканевого и клеточ- ного гомеостаза и варьирует от небольших опухолеподобных сосудистых пролифератов, ограниченных кожей, до генерализованных и висцеральных поражений.
73
Патологическая анатомия и течение саркомы Капоши, по-видимому, возникает в дерме; гистогенез ее неизвестен.
Согласно гистологической классификации саркомы кожи по Ф. Файче- ву и В.Андрееву, 1965г., приведенной ниже, саркома Капоши относится к опухолям, исходящим из кровеносных и лимфатических сосудов.
Гистологическая классификация саркомы кожи
1.Опухоли из оформленной твердой соединительной ткани (фибросаркома, дерматофибросаркома Дарье).
2.Опухоли из жировой основы (липосаркома).
3.Опухоли из мышечной ткани (миосаркома).
4.Опухоли из кровеносных и лимфатических сосудов (ангиосаркома, ангиоэндотелиома, саркома Капоши, лимфангиосаркома).
5.Опухоли из недифференцированных клеток (недифференцированная саркома, миксосаркома).
Опухоль состоит из веретенообразных клеток и содержит щелевидные сосуды, в той или иной степени выражены фиброз и лимфоцитарная инфильтрация. Классическая форма растет медленно, долго не выходя за пределы кожи. Скорость диссеминации колеблется в широких пределах, обыч- но больные живут более 15 лет. При эндемической и эпидемической формах менее 5 лет.
Патоморфология саркомы Капоши при всех клинических вариантах однотипна, однако при самых ранних пятнистых элементах гистологические изменения могут быть мало заметны.
Основными элементами СК являются пятнистые, папулезные и узловатые поражения.
•Пятна. В ранней стадии их формирование появляется очаговая про- лифе-рация капилляров вокруг более крупных сосудов дермы. Капилляры окружены лимфоцитарным инфильтратом. По мере прогрессирования пятнистых элементов эндотелиальные клетки укрупняются, с гиперхромными ядрами, вытянутой формы. Со временем нарастает межуточный склероз и гиалиноз, лимфоцитарная инфильтрация сменяется плазмоцитарной.
•Бляшки. Наиболее частый кожный элемент саркомы Капоши, при котором, сосудистая пролиферация распространяется на весь сетчатый слой дермы. Лимфоцитарный инфильтрат в бляшечных элементах более плотный, преимущественно Т-клеточный, иногда с наличием групп плазмати- ческих клеток. Встречаются скопления сидерофагов и гиалиновых телец.
•Узлы опухоли. Могут развиваться из пятен и бляшек, так и de novo. Имеют четкие границы, состоят их хаотично переплетающихся пучков веретенообразных клеток. Митозы немногочисленны. Отмечается диффузная
74
инфильтрация лимфоцитами опухолевых разрастаний. Узлы могут распространяться на всю дерму, включая сосочковый слой и подкожную клет- чатку.
• Ангиоматозный вариант саркомы Капоши.
Опухоль представлена тонкостенными сосудистыми полостями, разделенными соединительно-тканными прослойками, что имитирует кавернозную гемангиому. Сосудистые образования располагаются в ретикулярной дерме, но не могут формировать узелковые разрастания. В окружающих уча- стках кожи будут признаки пятна или бляшки, характерные для СК.
• Травмированные элементы.
Травмирование элементов СК, чаще всего стоп, приводит к некрозу и изъязвлению опухоли с развитием грануляционной ткани, что при поверхностной биопсии затрудняет диагностику. Наблюдаются только характерные для саркомы Капоши сосудистые и веретеноклеточные структуры.
•Сочетание СК и бактериального ангиоматоза. При СПИДе за эле- мен-ты саркомы Капоши может быть принят бактериальный ангиоматоз, с которым она может и сочетаться. Бактериальный ангиоматоз характеризуется дольчатой пролиферацией кровеносных сосудов с округлым просветом, окруженных воспалительным инфильтратом из нейтрофилов, в котором определяются колонии бактерий.
•Разрешающиеся элементы. Элементы СК могут регрессировать как спонтанно, так и под влиянием лечения, и могут утрачивать характерные признаки, остаются скопления сидерофагов и остаточные сосудистые щели, ограниченные гиалинизированными лентами коллагена.
•Внекожные поражения на слизистой оболочки полости рта, особенно десен. Гистологически не отличаются от кожных элементов. Висцеральные поражения при СК характеризуются вначале поражением лимфоузлов, ткань которых замещается опухолью. При поражении слизистых оболочек пищеварительного тракта, верхних дыхательных путей обычно наблюдается последовательность изменений, что и в коже.
Таким образом, при всех клинических вариантах СК патоморфологи- ческая картина характеризуется хаотичным незавершенным ангиогенезом, пролиферацией веретенообразных клеток с маркерными признаками эндотелия, иммуноклеточной мононуклеарной инфильтрацией.
Для типичных случаев СК не характерны полиморфизм и высокая митотическая активность веретенообразных клеток. Вместе с тем иногда при гистологическом исследовании можно отметить признаки более высокой «агрессивности» опухоли в виде значительной атипии и полиморфизма ядер
75