1)в/в введение в дозе 200-250ìã/ì2/сут. – 5 дней, каждые 3-4 недели;
2)однократная 1-часовая инфузия в дозе 850-1000мг/м2 с интервалом 3- 4 недели.
Побочные эффекты ограничены тошнотой, рвотой, умеренной миелосупрессией. Длительные курсы сопряжены с вено-окклюзивной болезнью печени (обычно возникает во время второго курса), могут помочь глюкокортикоиды.
Дакарбазин считается «золотым стандартом» в лечении диссеминированной меланомы кожи. На его основе в клиническую практику введены комбинации:
1)ДВДТ: дакарбазин 220мг/м2/ в 1-3 дни, интервал 3 недели, цисплатин 25мг/м2/ в 1-3 дни, интервал 3 недели, кармустин 150мг/м2/ в 1-й день, интервал 6 недель, тамоксифен 20-40мг/сут.
2)CVD: цисплатин 20мг/м2/ в 1-4 дни, интервал 3 недели, винбластин 1,5мг/м2/ в 1-4 дни, интервал 3 недели, дакарбазин 800мг/м2/ в 1-й день, интервал 3 недели.
3)BOLD: блеомицин 15мг в 1-é è 4-é äíè,
винкристин 1мг/м2/ в 1-й и54-й дни, ломустин 80мг/м2 в 1-й день, интервал 6 недель,
дакарбазин 200мг/м2/ в 1-3 дни, интервал 6 недель. Результаты рандомизированных исследований прямого сравнения этих
многокомпонентных схем и монотерапии дакарбазином показали равноценную их эффективность.
Темозоломид – производное имидазотетразинов, препарат второго поколения; обладает 100% биодоступностью при пероральном применении, хорошей проникающей активностью в ткани.
Производные нитрозомочевины (кармустин, ломустин, нимустин) при лечении диссеминированной меланомы кожи дают эффект в 13-18% случа- ев. Эффективность аранозы и лизомустина в режиме монотерапии составляет 20%, возможно их использование в сочетании с цисплатином, винкристином, дактиномицином.
Препаратом выбора при наличии метастазов в головной мозг является фотемустин, обладающий значительной проницаемостью через гематоэнцефалический барьер. Монотерапия фотемустином в 2 раза эффективнее, чем дакарбазином у больных с церебральными и нецеребральными метастазами меланомы кожи (15,5% и 7,2% объективных ответов соответственно).
61
Тамоксифен эфективно используется в высоких дозах в сочетании с цисплатином, усиливая цитотоксическое действие последнего (160мг/сутки в течении 7 дней ежемесячно).
ДСВТ (Дартмутская схеме) включает:
дакарбазин 220мг/м2/ в 1-3 сутки каждые 3 недели, цисплатин 25мг/м2/ в 1-3 сутки каждые 3 недели, кармустин 150мг/м2/ в каждые 3 недели, тамоксифен 10мг внутрь 2 раза в сутки.
При назначении тамоксифена необходимо помнить о риске развития тромбэмболических осложнений у больных с явлениями коагулопатии и возможном повышении гематологической токсичности препарата.
Альдеслейкин в сочетании с LAK-клетками – новое, но очень токсич- ное и дорогостаящее лечение, вызывает ремиссию у 25% больных.
Интерферон - α и альдеслейкин в сочетании с дакарбазином, цисплатином и винбластином – экспериментальный метод лечения меланомы.
В последние годы при метастатической меланоме кожи широко изуча- ется активность таксанов, которые в режиме монотерапии дают 16-17% объективного эффекта и используются в качестве 2-3 линии химиотерапии.
Роль полихимиотерапии при лечении диссеминированной меланомы кожи остается неясной, предпочтение отдается режимам CVD, ВСДТ, которые оказались наиболее эффективными (до 30-50%), но при этом оказались кратковременными и не отличались от эффектов при использовании монорежимов.
Клиническая вариабельность заболевания при развитии меланомы, включая спонтанную регрессию и возникновение паранеопластических синдромов депигментации, ассоциированных с продолжительным течением метастатического процесса, позволяет думать о том, что иммунная реакция играет определенную роль в течение этого заболевания, поэтому меланома явилась предметом более интенсивных иммунологических исследований, чем другие солидные опухоли.
Были проведены клинические испытания применения интерферонов α, β, γ в режиме монотерапии и в комбинации с другими препаратами у больных с метастатической меланомой кожи и получены обнадеживающие результаты.
Установлено, что интерфероны оказывают прямое ингибирующее действие на рост и дифференцировку опухолей и являются индукторами апоптоза.
Проведены клинические исследования методов лечения диссеминированной меланомы, основанных на применении рекомбинантного челове- ческого интерлейкина-2 (ИЛ-2), Американским национальным институтом рака в течение семи лет (1985-1992г.г.). Были применены в эксперименте
62
различные схемы и способы введения, включая болюсное введение разовых доз ИЛ-2 и постоянные инфузии внутривенно и подкожно. Максимальная доза, которую можно вводить каждые 8 часов составила 720 000 МЕ/кг, масимальное число доз – 15.
Был проведен сравнительный анализ применения схем от малых до максимально допустимых доз ИЛ-2, при внутривенной инфузии по сравнению с внутривенным болюсным введением разовых доз, при введении высоких доз ИЛ-2 с ЛАК-клетками и без них. Наилучшими оказались результаты при введении высоких доз ИЛ-2 в виде внутривенных разовых доз и в комбинации с ЛАК-клетками, поскольку опухоли практически всех гистологических типов в том числе и меланомы, чувствительны к ЛАК-кле- точному лизису. ИЛ-2 комбинировали с другими иммуномодуляторами, такими как опухолевые вакцины, ИФН-альфа, моноклональные антитела к Т-клеткам ОКТЗ, МКА R24, фактор некроза опухоли. Однако число наблюдений в этих исследованиях был небольшим.
Остается до конца не изученным вопрос комбинирования полихимиотерапии с биопрепаратами, в первую очередь, такими как рекомбинантный интерферон-альфа и ИЛ-2. В основе идеи комбинации химио- и иммунотерапии лежит концепция о возможном синергизме действия цитотоксических и биологически активных агентов.
На сегодняшний день проведено сравнительно немного рандомизированных исследований применения биохимиотерапии при метастатической меланоме кожи, причем полученные данные весьма противоречивы. Поэтому пока преждевременно рассматривать биохимиотерапию в качестве стандартного лечения диссеминированной меланомы кожи.
На сегодняшний день прводятся широкомасштабные исследования возможностей генной терапии, антиангиогенной терапии, МКА, в частности разработки иммунотоксинов-коньюгат МКА с токсином (дифтерийный токсин, рицин или сапонин) в лечении меланомы кожи. По-прежнему продолжается поиск противоопухолевых вакцин. В НИИ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН начаты работы по созданию вакцин путем трансфецирования в опухолевую клетку генов цитокинов, уже ведутся клинические испытания вакцин, полученных трансфекцией опухолевых клеток геном Tag-7. Введенный в меланомные клетки, он продуцирует цитокин, стимулирующий иммунный ответ на опухолевые клетки. Такие трансфецированные клетки в эксперименте приводят к регрессии опухоли. Начаты клинические испытания дендритных антимеланомных вакцин, однако пока получены лишь предварительные результаты.
63
Профилактика меланомы кожи
Первичная профилактика меланомы кожи включает в себя:
1.Ограничение повреждающего воздействия на кожу УФ-лучей, ионизирующей радиации, электромагнитного излучения, а также химических канцерогенов. Кроме того, врачи и население должны знать о возможности потенциальной опасности применения некоторых гормональных лекарственных препаратов (экзогенные эстрогены).
2.Диспансеризация лиц с врожденной предрасположенностью к меланоме, включая больных с фамильной меланомой, их родственников, а также
ñдиспластическим невусным синдромом. Для перечисленных категорий лиц и их родственников целесообразно наблюдение в медико - генетических консультациях.
3.Выявление и лечение лиц с различными формами иммунодефицита, иммунодепрессии, в том числе лекарственной, у больных с пересаженными органами.
4.Формирование групп или контингентов повышенного риска развития меланомы путем выделения их из общей массы населения на основании известных факторов риска. Это:
• люди с нарушением пигментации организма (светлый фенотип)
• люди, длительное время принимающие гормональные препараты
• люди с генетически детерминированным или приобретенным иммунодефицитом
• родственники больных меланомой
• люди с наличием меланоза Дюбрейля
• люди с диспластическим невусным синдромом и их родственники
• люди, имеющие пигментные невусы кожи размером 1,5см и более визуально черной или темно-коричневой окраски
• люди, имеющие на коже более 50 пигментных невусов любого размера
• Люди, имеющие однократно травмированные пигментные невусы или невусы, которые постоянно подвергаются механической травме.
Вторичная профилактика меланомы кожи
Вторичная профилактика меланомы кожи заключается в своевременном выявлении и хирургичсеком удалении у здоровых людей предбластоматозных образований кожи.
• при меланозе Дюбрейля необходимость профилактического иссечения не вызывает сомнений
• большие и гагантские невусы
• невусы, которые из-за своей локализации подвергаются травматизации
• диспластические невусы
64
Подход к профилактическому удалению ДН должен быть дифференцированным. При отягощенном семейном анамнезе или излеченной ранее меланоме кожи показано иссечение всех подозрительных на малигнизацию невусов. У остальных пациентов с ДН-синдромом допустимо наблюдение с периодическим использованием высокоразрешающей цветной фотографии.
Профилактическое иссечение больших и гигантских пигментных невусов целесообразно выполнять как можно раньше из-за высокого риска их малигнизации. По возможности, эти невусы должны быть удалены путем тотального одномоментного иссечения. Несоблюдение этого правила может увеличить риск их малигнизации.
При иссечении пигментного невуса необходимо отступить не менее 1,0 см от его видимых границ и удалить подлежащую жировую клетчатку на глубину не менее 0,3 см. Выбор обезболивания должен определяться вели- чиной невуса. При линейном разрезе до 10 см допустима местная инфильтрационная анестезия окружающих тканей, но не самого невуса. Иссечение больших и гагантских невусов тербует общего обезболивания. Все удаленные невусы должны подвергаться плановому гистологическому исследованию.
Скрининг меланомы кожи
Скрининг является одной из организационных форм раннего выявления злокачественных опухолей при профилактическом обследовании населения. В отличие от обычных массовых (сплошных) профилактических обследований, в скрининговые программы включают только те контингенты населения, в которых риск искомого заболевания, в данном случае меланомы кожи, выше, чем в общей популяции. Диагностические методы, используемые в скрининге, должны быть эффективными и дешевыми, быстрыми и нетрудными в исполнении, безопасными и приемлемыми для обследования. Физикальный метод (осмотр, пальпация), который является основным в скрининге меланомы кожи, полностью отвечает этим требованиям.
Накопленный к настоящему времени опыт проведения скрининга меланомы свидетельствует о высокой его эффективности в ранней диагностике опухоли и предопухолевых заболеваний кожи. Установлено, что проведение скрининга оправдано в регионах с высокой заболеваемостью населения меланомой. В скрининговых программах наряду с физикальным вра- чебным обследованием можно использовать и метод самообследования.
Основные трудности возникают при формировании популяции высокого риска. Рациональная программа скрининга должна включать в себя следующие этапы:
65