Ятрогенные воздействия. К сожалению, многие случаи РМП сопряжены с предшествующими лечебными мероприятиями. В частности, установка постоянных катетеров, приводящая к хроническому раздражению и воспалению уротелия, способствует образованию плоскоклеточных карцином мочевого пузыря. Другим известным ятрогенным фактором риска является терапия цитостатическими препаратами из группы циклофосфамидов. Они заметно увеличивают вероятность возникновения переходноклеточных форм рака, что, связано с их прямым мутагенным воздействием на стенку мочевого пузыря.
Терапевтическое облучение органов малого таза также увеличивает риск развития рака в 1,5 –4 раза.
Эндогенные генетические факторы риска возникновения РМП вклю- чают две группы:
–наследственные раковые синдромы;
–нормальные вариации генома.
Наследственные раковые синдромы. Рак мочевого пузыря не входит в состав основных раковых синдромов, поэтому семейная предрасположенность к этому заболеванию наблюдается редко. Существует лишь одно исключение – риск развития РМП значительно повышен у больных с синдромом наследственного неполипозного рака толстой кишки (hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC), который проявляется преимущественно опухолями желудочно-кишечного тракта и эндометрия.
Нормальные вариации генома. Установлено, что в формировании индивидуальной предрасположенности к РМП могут играть существенную роль не столько мутации, сколько нормальные вариации генетических последовательностей – генные полиморфизмы. В частности, риск развития рака значительно повышается при недостаточности трансфераз, инактивирующих ароматические амины. Примечательно, что неблагоприятный эффект генных вариаций наблюдается преимущественно у тех людей, которые действительно подвергаются ощутимому воздействию ароматических аминов (в первую очередь, курильщики). В то же время, перечисленные полиморфизмы являются нейтральными для остальной популяции.
Молекулярная патология при раке мочевого пузыря
Одним из относительно специфических для РМП явлений представляется активация онкогена HRAS1, происходящая вследствие точечных мутаций в кодонах данного гена. Повреждения HRAS1 наблюдаются примерно в 20 –50% РМП.
Другим характерным для РМП событием являются делеции хромосомы 9. Их патологическое значение, вероятно, связано с инактивацией ряда генов,
499
ответственных за контроль клеточного цикла (в частности, наблюдаются повреждения генов CDKN2A (MTS1,p16)и INK4B (р14ARF/p15)).
Значение делеций других хромосомных локусов при РМП менее понятно. Предполагается, что делеции короткого плеча хромосомы 17 происходят в ходе прогрессии неинвазивных опухолей мочевого пузыря в инвазивные. На более поздних стадиях прогрессии РМП увеличивается встречаемость делеций хромосом 3,11,13 и 18. Считается, что данные молекулярные нарушения способствуют приобретению опухолями мочевого пузыря метастатического потенциала, хотя конкретные гены, ответственные за данный процесс, пока не выявлены.
Анатомия мочевого пузыря
Мочевой пузырь (vesica urinaria) – представляет собой полый орган, являющийся вместилищем для скопления мочи. Моча периодически выводится через мочеиспускательный канал. емкость пузыря около 500 – 700 мл
èподвержена значительным индивидуальным колебаниям.
Âмочевом музыре различают: верхушку (apex vesicae), обращенную кверху, тело (corpus vesicae), дно (fundus vesicae) и шейку (cervix vesicae), которая, суживаясь, переходит в мочеиспускательный канал. В наполненном пузыре различают переднюю, заднюю и две боковые поверхности, переходящие одна в другую без четких границ. Наиболее фиксированной и неизменяющейся частью мочевого пузыря является льетодиев треугольник (trigonum vesicae).
Стенка мочевого пузыря, кроме брюшины, окутывающей верхнюю, заднюю и отчасти боковые поверхности (tunica serosa), состоит из слизистой, подслизистогослояимышечнойоболочки.Слизистаяоболочка(tunicamucosa),состоящая из волокнистой соединительной ткани, местами аденоидной, в которойиногдавстречаютсяскоплениялимфатическихклеток,покрываетвнутреннюю поверхность мочевого пузыря и рыхло соединена с подлежащей мышеч- ной оболочкой. При пустом пузыре она складчатая, за исключением небольшого пространства треугольной формы (trigonum vesicae), где подслизистый слой отсутствует и слизистая оболочка тесно спаяна с мышечной. При растяжении мочевого пузыря складки слизистой легко сглаживаются. Вершиной треугольникаявляетсявнутреннееотверстиемочеиспускательногоканала(ostiumurethrae internum). Подслизистый мышечный слой треугольника у верхушки окутывает началомочеиспускательногоканалаипереходитвm.sphinctervesicae,окружающиймочеиспускательныйканалдоdiaphragmaurogenitalis.Основаниетреугольника образовано поперечной возвышенной складкой (plica interureterica), котораясоединяетустьямочеточников(ostiumureteris).Мочеточникипронизывают стенку мочевого пузыря в косом направлении.
500
Мочевой пузырь расположен в переднем отделе малого таза позади лонного сочленения. Пустой пузырь полностью находится позади лонного со- членения, а при наполнении поднимается над ним. Форма мочевого пузыря меняется также от наполнения и положения соседних органов. Передняя стенка мочевого пузыря от симфиза отделена рыхлой клетчаткой, образуя предпузырное пространство (spatium retropubicum). Спереди оно ограниче- но предпузырной фасцией, которая покрывает переднюю поверхность и боковые стенки мочевого пузыря, сзади – передней стенкой пузыря, сверху простирается до пупка и ограничено нависающей складкой брюшины, а внизу
– до дна тазовой полости и ограничено лобково-предстательными связками. Выше мочевого пузыря предпузырная фасция прилежит к пупочным артериям, заключенным во внутрита-зовую фасцию. От наружного листка последней к боковой стенке таза отходит фасциальная пластинка, отграни- чивающая предпузырное пространство от остальной клетчатки таза. Внутренний листок внутритазовой фасции заходит за боковой край задней поверхности мочевого пузыря. Мочевой пузырь снизу прочно соединен с мо- чеполовым треугольником. Это достигается при помощи предстательной железы, которая прочно сращена с мышечным слоем мочевого пузыря, фасциями тазового дна и мочеполовой диафрагмой. Проходящий через предстательную железу и мочевой треугольник мочеиспускательный канал проч- но соединяет мочевой пузырь с тазовым дном. Верхушкой мочевой пузырь соединен с пупочным кольцом пузырно-пупочной связкой.
Кровоснабжение мочевого пузыря. Артерии мочевого пузыря идут от a. iliaca interna и ее пупочной ветви. Верхнюю часть пузыря питают веточки a. vesicalis superior, дно и нижнюю часть – a. vesicalis inferior. Помимо этого, дно мочевого пузыря снабжено и веточками a. rectalis media, a. pudenda interior et a. obturatoria. Каждая нижняя артерия мочевого пузыря снабжает кровью нижний отдел мочеточника, семенные пузырьки, предстательную железу. У женщин кровь поступает к мочевому пузырю и из внутренней срамной, маточной и влагалищной артерий.
Вены мочевого пузыря не сопровождают одноименных артерий, а идут самостоятельно. Они образуют три сплетения: срамное (plexus venosus pudendalis), пузырное (plexus venosus vesicalis) и геморроидальное (plexus venosus rectalis). Венозная сеть вокруг мочевого пузыря в 15–20 раз больше артериальной, у мужчин она распространяется на предстательную железу, а у женщин – охватывает начальную часть мочеиспускательного канала. Че- рез венозные сплетения мочевого пузыря кровь оттекает из предстательной железы, семенных пузырьков и конечного отдела семявыносящего протока,
501
у женщин – от конечного отдела мочеиспускательного канала. Венозное сплетение мочевого пузыря широко анастомозирует с венами прямой кишки и со срамным венозным сплетением.
Лимфатическая система мочевого пузыря. Отток лимфы от стенки мо- чевого пузыря осуществляется главным образом в подчревные и подвздошные лимфатические узлы. Лимфатические сосуды отходят кпереди, кверху и кзади. У мужчин они анастомозируют с лимфатическими сосудами семенных пузырьков и предстательной железы и через них с лимфатическими сосудами прямой кишки, а у женщин – с лимфатической системой влагалища и матки. Существуют анастомозы между лимфатическими сосудами мочевого пузыря, почек и мочеточника, прямой кишки и внутренними половыми органами.
Иннервация мочевого пузыря осуществляется посредством пузырного сплетения (plexus vesicalis), находящегося главным образом у места впадения мочеточников. Нервное сплетение получает нервы из двух источников: симпатического происхождения – от plexus hypogastrici inferioris dexter et sinister и парасимпатического nn. splanchnici pelvini. Симпатические импульсы вызывают расслабление детрузоров и усиление тонуса сфинктера, а парасимпатические вызывают сокращение детрузоров и ослабление сфинктера.
Морфогенез и гистогенез опухолей мочевого пузыря
В большинство случаев РМП развивается на фоне предраковых процессов (атипичная гиперплазия, дисплазия слизистой оболочки, особенно когда изменения мультифокальны).
Различают опухоли эпителиального и неэпителиального происхождения. К доброкачественным неэпителиальным опухолям относятся встре- чающиеся крайне редко фибромы, миомы, фибромиксомы, гемангиомы. Несколько чаще встречаются злокачественные неэпителиальные опухоли – саркомы, которые отличаютя склонностью к метастазированию в легкие, плевру, печень и другие органы, быстро инфильтрируют стенку мочевого пузыря и распространяются на соседние органы.
Наиболее часто встречаются эпителиальные опухоли мочевого пузыря
– папиллома и рак. Под названием «папиллома» принято понимать доброкачественное фиброэпителиальное новообразование ворсинчатого строения. Однако среди папиллом мочевого пузыря встречается множество пограничных и переходных форм, что дает основание говорить о их потенциальной злокачественности.
Гистологически 90 – 95% случаев РМП – это переходноклеточная (папиллярная) карцинома, еще 3 – 5 % – плоскоклеточный рак и 2 % – аденокарцинома.
502
Папиллярный рак является наиболее частой формой РМП. Макроскопически переходноклеточный рак подобен папилломе, но эта опухоль лишена ножки и имеет широкое основание. Опухоль имеет вид цветной капусты, участки изъязвления чередуются с участками некроза.
Плоскоклеточный рак макроскопически чаще имеет характерный вид бляшки или блюдца.
Аденокарцинома имеет в большинстве случаев вид инфильтрирующей опухоли.
По мнению большинства исследователей, классификация ВОЗ 1973 г., вторая редакция которой опубликована в 1999 г, до настоящего времени является наиболее удачной с позиций морфологов и клиницистов.
1. Эпителиальные опухоли мочевого пузыря. 1.1. Доброкачественные.
1.1.1.Уротелиальная (переходноклеточная) папиллома
1.1.2.Уротелиальная (переходноклеточная) папиллома, инвертированный тип
1.1.3.Плоскоклеточная папиллома
1.1.4.Виллезная аденома
1.2.Папиллярные уротелиальные (переходноклеточные) опухоли низким злокачественным потенциалом (8130/1)
1.3.Злокачественные
1.3.1.Уротелиальная (переходноклеточная) карцинома 1.3.1.1.Папиллярная уротелиальная (переходноклеточная карцинома 1.3.1.2.Инфильтративная уротелиальная (переходноклето ная) карцинома 1.3.1.3.Уротелиальная (переходноклеточная) карцинома in situ 1.3.1.4.Атипия/дисплазия 1.3.1.5.Варианты уротелиальной (переходноклеточной) карциномы
1.3.2.Плоскоклеточный рак
1.3.2.1.Веррукозная карцинома
1.3.3.Аденокарцинома
1.3.4.Рак урахуса 1.3.5.Светлоклеточная аденокарцинома
1.3.6.Мелкоклеточный рак
1.3.7.Недифференцированный рак
2. Неэпителиальные опухоли
3. Смешанная группа опухолей
3.1. Параганглиома 3.2. Гематопоэтические и лимфоидные новообразования 3.3. Карциносаркома
3.4. Злокачественная меланома
503