Статья: Лечение Helicobacter pylori-инфекции — Маастрихсткий V/ Флорентийский консенсусный отчет

Если тетрациклин не доступен, можно применять висмутсодержащую квадротерапию, комбинируя фуразолидон и метронидазол или амоксициллин и метронидазол.

Дозы висмута, используемые при эрадикации H. pylori, обычно назначают в течение 7-14 дней. Мета-анализ 35 исследований с участием 4763 пациентов показал, что соли висмута, самостоятельно или в группе с другими антибактериальными препаратами, используемыми при эрадикации хеликобактерной инфекции, являются безопасными и хорошо переносятся. Fischbach и соавторы провели метаанализ по оценке эффективности, безопасности и приверженности к первой линии квадротерапии. Эффективность ВКТ за 1-3 дня, 4 дня или 7 дней была ниже, чем при длительности терапии 10-14 дней. Комбинация ИПП, висмута, метронидазола и тетрациклина при длительности 10-14 дней давала уровень эрадикации H. pylori не ниже 85% даже в районах с высокой распространенностью резистентности к метронидазолу.

Кохрановский систематический обзор по изучению оптимальной продолжительности антихеликобактерных схем терапии включил 75 исследований. Только шесть исследований (N = 1157) предоставили данные по ИПП + висмут + два антибиотика квадротерапии. Антибактериальные сочетания включали тетрациклин и метронидазол, фуразолидон и амоксициллин, кларитромицин и амоксициллин. Провели сравнение эрадикации Н. pylori при 14-дневной и 7-дневной терапии, 10 дней против 7 дней и 14 дней против 10 дней. Полученные данные не подтвердили, что увеличение продолжительности значительно улучшает эффект лечения на основе ВКТ, но выборка для данного исследования была не достаточной. Другое исследование предоставило данные сравнения эффективности и переносимости при назначении дважды в день ВКТ 14 и 10 дней. Уровень эрадикации H. pylori достоверно не отличался между 14 (91,6%) и 10 (92,6%) днями. Данные резистентности к метронидазолу не представлены, но в этом районе в предыдущем Европейском многоцентровом исследовании она была на уровне 29%. Недавние исследования, проведенные в различных регионах, выявили уровень не ниже 85% эрадикации при 14-дневной ВКТ. Два РКИ протестировали тройную капсулу с комбинацией висмута, метронидазола, тетрациклина плюс омепразол на 10 дней и сообщили об уровне эрадикации Я. pylori не ниже 90% (ITT). Дальнейшие исследования предоставили данные о 93% эрадикации H. pylori в качестве эффективной терапии при неэффективности стандартной тройной терапии.

В настоящее время ВКТ следует считать эффективной при условии достаточной дозы и длительности не менее 10 дней, желательно 14 дней, в районах высокой резистентности к метронидазолу. 2-недельное использование метронидазола может преодолеть негативное влияние резистентности к этому препарату.

Корейские исследования также показывают некоторое преимущество с более длительным сроком лечения.

В настоящее время терапевтические ожидания от применения кларитромицин-содержащей терапии и ВКТ могут быть предсказаны в зависимости от уровня резистентности к кларитромицину и метронидазолу. Все не-ВКТ, как полагают, работают лучше, чем тройная терапия, и высоко эффективны против кларитромициновой резистентности. Последовательная терапия обеспечивает более высокие уровни эрадикации против кларитромицин-резистентных штаммов, чем 7- и 10-дневная тройная терапия, но не превосходит 14-дневную тройную терапию. Следует отметить, что последовательная терапия достигает более низких показателей эрадикации в сравнении с сопутствующей терапией против кларитромицин-резистентных штаммов, как это показано в ряде исследований и по данным литературы.

Резистентность к метронидазолу является еще одним ключевым фактором, ухудшающим эффективность последовательной терапии. В отличие от кларитромициновой резистентности, резистентность к метронидазолу можно частично преодолеть за счет увеличения дозы, частоты и длительности антибиотикотерапии. Последовательная терапия сопровождается приемом метронидазола в течение 5-7 дней, гибридная терапия - в течение 7 дней, а сопутствующая терапия в течение - 10-14 дней. При сравнении эффективности последовательных и сопутствующей терапии против метронидазол-устойчивых и кларитромицин-чувствительных H. pylori штаммов выявили более низкий уровень эрадикации, для последовательной терапии. Исследования, оценивающие преимущество 14-дневной последовательной терапии перед 14-дневной тройной терапией в Тайване продемонстрировало модель принятия решений для прогнозирования эффективности терапии. Это позволяет предположить, что последовательная терапия более эффективна, чем 14-дневная тройная терапия, только тогда, когда резистентность к метронидазолу ниже 40%. Эта предпосылка была полностью подтверждена в нескольких систематических обзорах и метаанализах, указывающих на отсутствие преимуществ последовательной терапии над 14-дневной тройной терапией в условиях увеличения резистентности к метронидазолу. Двойная (кларитромицин и метронидазол) резистентность является основным фактором, влияющим на эффективность всех не-ВКТ. Предполагают, что показатели эффективности лечения с последовательной, смешанной и сопутствующей терапией всегда будут ниже 90%, если уровень двойной резистентности составляет более 5%, более 9% или более 15%, соответственно. Эрадикация H. pylori для последовательной терапии при двойной резистентности к кларитромицину и метронидазолу была значительно ниже, чем в сопутствующей терапии.

Что касается гибридной терапии, то в настоящее время имеются данные двух недавних исследований с небольшим количеством пациентов, где лечение этим методом было эффективным против кларитромицин-чувствительных и метронидазол-резистентных штаммов (47/48 - 97%) и, в меньшей степени, против штаммов с двойной резистентностью (2/4 - 50%).

Все не-ВКТ (сопутствующая, гибридная, тройная и последовательная) привели к прекрасным показателям эрадикации против чувствительных штаммов Н. pylori, но результаты применения этих видов лечения могут отличаться у пациентов с резистентными штаммами. Три метаанализа показали одинаковую эффективность для последовательной и сопутствующей терапии, а также еще один предложил отсутствие преимуществ для гибридной терапии. Результаты этих метаанализов следует рассматривать с осторожностью из-за методологических проблем. В первом метаанализе два из шести (33%) включали исследования, сравнивающие 5-дневную сопутствующую терапию и 10-дневную последовательную терапию, в то время как исследования, сравнивающих оба режима в течение 14 дней, были исключены. Во втором метаанализе три из восьми (37%) включали исследования по сравнению 5-дневной сопутствующей терапии и 10-дневной последовательной терапии. В-третьих, длительность обработки составляла 5, 7, 10, и 14 дней для сопутствующей терапии и 10, и 14 дней для последовательной терапии. Следует отметить исследования с большой выборкой (n = 975), которые были включены в этот метаанализ по сравнению 5-дневной сопутствующей терапии и 10-дневной последовательной терапии (в Латинской Америке, с высокой кларитромициновой и метронидазоловой резистентностью). Кроме того, метаанализы показали, что эффективность сопутствующей терапии зависит от продолжительности. Эффективность сочетанной терапии была значительно выше, чем у последовательной терапии, когда оба режима были аналогичной продолжительности.

Последовательная терапия является более сложной и требует смены антибиотиков в процессе лечения, что может доставить неудобство пациентам. Поэтому сопутствующая терапия является более удобной с позиций приверженности пациентов к лечению по сравнению с последовательной терапией, а переносимость препаратов аналогична стандартной тройной терапии.

Сведений о гибридной терапии недостаточно. Возможно, из-за географических различий в резистентности хорошие результаты были опубликованы из Испании, Ирана и Тайваня, но неудовлетворительные отчеты получены из Италии и Кореи.

Ранние исследования из Европы и Японии предположили, что короткий курс 3-5 дней с тремя антибиотиками и ИПП может обеспечить достаточные уровни эрадикации. Первый метаанализ, включающий в себя девять исследований с очень короткой продолжительностью лечения некоторых из исследований с сопутствующей терапией дает отличные результаты, но продолжительность терапии стала значимой величиной.

Gisbert и McNicholl в метаанализе 55 исследований (N = 6906) не удалось найти четких доказательств более высоких результатов по эрадикации Н. pylori при более длительном режиме. Однако несколько рандомизированных исследований в том же исследовании и с таким же протоколом двух различающихся по продолжительности сопутствующей терапии показали, что более длительный срок является более эффективным. Кроме того, субоптимальные результаты наблюдали при 5-дневной продолжительности лечения в Латинской Америке (73,5%) и Южной Корее (58,6%), а также в двух исследованиях с 14-дневным курсом лечения в Турции (75%) и Южной Корее (80,8%). Плохие результаты были отнесены к высокой распространенности в этих популяциях штаммов Н. pylori, устойчивых к кларитромицину и метронидазолу. Недавнее исследование по сравнению эффективности и переносимости стандартной терапии и так называемого «оптимизированного» сопутствующего режима (новое поколение ИПП в высоких дозах) - эзомепразол в дозе 40 мг два раза в день и более длительное лечение продолжительностью 14 дней - свидетельствовало о более высоких показателях эрадикации Н. pylori с оптимизированным режимом (91% против 86%).

В другом многоцентровом исследовании OPTRICON авторы сравнили эффективность и безопасность двух «оптимизированных» режимов тройной и сопутствующей терапии (с эзомепразолом в дозе 40 мг два раза в день) в течение 14 дней. Оптимизированная сопутствующая терапия достигала значительно более высоких показателей эрадикации Н. pylori. Нежелательные явления были значительно более распространены с оптимизированной сопутствующей терапией. Комплайенс в обоих вариантах терапии был сходный.

В этих регионах стандартные ИПП-кларитромицин-содержащие схемы лечения все-таки рекомендуются в качестве первой линии лечения. Висмут-содержащая квадротерапия является альтернативой первого ряда.

Н. pylori более вероятно находится в нерепликативном состоянии, когда рН желудка низкий (рН = 3-6); с повышением рН бактерии переходят в репликативное состояние и становятся чувствительными к амоксициллину и кларитромицину.

Роль ИПП подтверждается результатами нескольких метаанализов, где значительно более высокими оказались показатели эрадикации H. pylori при режимах с кларитромицином или амоксициллином или метронидазол-содержащей тройной терапии и ИПП с применением ИПП дважды в день по сравнению с приемом ИПП один раз в день.

Ответ на препараты ИПП сильно зависит от способности пациента метаболизировать препарат, что определяется цитохромом 2С19 и полиморфизмом MDR. Эти полиморфизмы могут влиять на успешность эрадикационной терапии; более высокие дозы ИПП, контролируя рН желудка надлежащим образом, могут иметь решающее значение для эрадикации у экстенсивных метаболизаторов. Среди европейцев более высокую распространенность имеют экстенсивные метаболизатороы (56%-81%) по сравнению с азиатами, в частности, японцами. Некоторые метаанализы показывают, что процент эрадикации в омепразол- и лансопразол-содержащей тройной терапии зависит от полиморфизма СУР2С19, в то время как нет никакого влияния на схемы, которые включают рабепразол и эзомепразол. Рабепразол был предложен в качестве ИПП, наименее зависящих от генотипа СУР2С19, так как он, в основном, метаболизируется путем неферментативного процесса. Эзомепразол и рабепразол улучшают показатели эрадикации H. pylori, особенно эзомепразол 40 мг два раза в день, тогда как рабепразол 10 и 20 мг дважды в день показывает результаты, сравнимые с ИПП первого поколения.