цировки предшественников, намного более избирателен и эффективен. По аналогии с действующими в настоящее время системами вооруже ния армий различных стран механизмы естественной резистентности можно сравнить с танковыми армиями, а эффекторные Т-лимфоциты – с высокоточным оружием космического базирования.
Наряду с увеличением количества эффекторных Т лимфоцитов и их активации при развитии иммунного ответа на опухо левые антигены в результате взаимодействия Т- и В-лимфоцитов про исходит клональная активация, пролиферация и дифференцировка В лимфоцитов в плазматические клетки, продуцирующие антитела. По следние в большинстве случаев не угнетают рост опухолей, напротив, они могут усиливать их рост (феномен иммунологического усиления, связанный с «экранированием» опухолевых антигенов). В то же время антитела могут участвовать в антителозависимой клеточной цитоток сичности. Опухолевые клетки с фиксированными на них антителами класса IgG распознаются через рецептор к Fc-фрагменту IgG (Fc RIII, CD16) NK-клетками. При отсутствии сигнала с киллер ингибирующего рецептора (в случае одновременного снижения опу холевыми клетками экспрессии молекул гистосовместимости I класса в результате их трансформации) NK-клетки лизируют покрытую анти телами клетку-мишень. В антителозависимой клеточной цитотоксич ности могут принимать участие и естественные антитела, которые присутствуют в организме в низком титре до контакта с соответст вующим антигеном, т.е. до развития иммунного ответа. Образование естественных антител – следствие спонтанной дифференцировки соот ветствующих клонов В-лимфоцитов.
Для развития клеточноопосредованного иммунного ответа необходима полноценная презентация антигенных пептидов в ком плексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости I (для цитотоксических Т-лимфоцитов) и II класса (для Th1-лимфоцитов) и дополнительные костимулирующие сигналы (в частности, сигналы c участием CD80/CD86). Этот набор сигналов Т-лимфоциты получают при взаимодействии с профессиональными антигенпрезентирующими клетками (дендритные клетки и макрофаги). Поэтому для развития иммунного ответа необходима инфильтрация опухоли не только Т лимфоцитами, но и дендритными и NK-клетками. Активированные NK-клетки лизируют опухолевые клетки, экспрессирующие лиганды для киллер-активирующих рецепторов и имеющие сниженную экс прессию молекул главного комплекса гистосовместимости I класса (последние выступают лигандом для киллер-ингибирующих рецепто ров). Активация NK-клеток приводит и к секреции IFN- , TNF- ,
195
гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора (GM-CSF), хемокинов. В свою очередь, эти цитокины активируют дендритные клетки, которые мигрируют в регионарные лимфатические узлы и запускают развитие иммунного ответа.
При нормальном функционировании иммунной системы вероятность выживания единичных трансформированных клеток в организме весьма невысока. Она повышается при некоторых врожденных иммунодефицитных заболеваниях, связанных с нарушением функции эффекторов естественной резистентности, воздействием иммунодепрессивных средств, при старении. Воздействия, которые подавляют иммунитет, способствуют возникновению опухолей, и наоборот. Сама опухоль обладает выраженным иммунодепрессивным действием, резко тормозит иммуногенез. Это действие реализуется через синтез цитокинов (IL-10, трансформирующий фактор роста- ), низкомолекулярных медиаторов (простагландины), активацию CD4+CD25+FOXP3+ регуляторных Т-лимфоцитов. Экспериментально доказана возможность прямого цитотоксического действия опухолевых клеток на клетки иммунной системы. С учетом вышесказанного, нормализация функций иммунной системы при опухолях – необходимый компонент в комплексном патогенетическом лечении.
Лечение в зависимости от вида опухоли, ее размеров, распространения, наличия или отсутствия метастазов включает хирургическое вмешательство, химиотерапию и лучевую терапию, которые сами по себе могут оказывать иммунодепрессивное действие. Коррекция функций иммунной системы иммуномодуляторами должна проводится только после окончания лучевой терапии и/или химиотерапии (опасность развития лекарственно-индуцированной иммунологической толерантности к опухолевым антигенам в результате уничтожения противоопухолевых клонов Т-лимфоцитов при активации их пролиферации перед назначением цитостатиков). При отсутствии последующей химиотерапии или лучевой терапии использование иммуномодуляторов в раннем послеоперационном периоде (например, миелопид лимфотропно, имунофан, полиоксидоний) позволяет значительно снизить число послеоперационных осложнений.
В настоящее время интенсивно разрабатываются подходы к иммунотерапии новообразований. Проходят испытания методы активной специфической иммунотерапии (введение вакцин из опухолевых клеток, их экстрактов, очищенных или рекомбинантных опухолевых антигенов); активной неспецифической иммунотерапии (введение вакцины БЦЖ, вакцины на основе Corynebacterium parvum и других микроорганизмов для получения адъювантного эффекта и переключения
196
иммунного ответа на Th1 тип); адоптивного переноса лимфокинакти вированных киллеров (LAK-клеток, представляющих собой NK клетки, активированные IL-2, IL-15 и другими цитокинами in vitro) и опухолевоспецифических Т-лимфоцитов; пассивной иммунотерапии с использованием антител, конъюгированных с радиоактивными изото пами, токсинами, противоопухолевыми препаратами; заместительной терапии с использованием цитокинов (IL-2, IL-12, IFN- , IFN- и др.). Разрабатываются подходы с блокированием иммуносупрессивных молекул, рецепторов и клеток; с использованием дендритных клеток; с трансдукцией тех или иных генов в Т-лимфоцитах и других клетках иммунной системы; с иммунизацией против онкогенных вирусов и др. Хотя иммунотерапевтические подходы имеют длительную историю (в 1893 г. американский хирург William Coley впервые использовал в медицинской практике неочищенный экстракт лизированых бактерий стрептококка), лишь в редких случаях этот метод может рассматри ваться как основной, хотя при отдельных видах опухолей удавалось получать положительные результаты (например, при терапии волоса токлеточного лейкоза IFNудалось достигнуть длительной ремис сии).
Гипоксия – нарушение окислительных процессов в тканях, возникающее при недостаточном поступлении в них кислорода или при нарушении его утилизации в процессе биологического окисления (кислородная недостаточность, кислородное голодание).
В зависимости от этиологического фактора, темпа нарастания и продолжительности гипоксического состояния, степени гипоксии, реактив ности организма и т.д. проявление гипоксии может значительно варьиро вать. Возникающие в организме изменения представляют собой совокуп ностьследующихявлений:
непосредственных последствий воздействия гипоксического
фактора;
вторично возникающих нарушений;
развивающихся компенсаторных и приспособительных ре
акций.
Эти явления находятся в тесной связи и не всегда подаются четкому разграничению.
197
Классификация гипоксии
I. По патогенезу:
1) гипоксическая; 2) дыхательная; 3) кровяная; 4) циркулятор ная; 5) тканевая; 6) гипербарическая; 7) гипероксическая; 8) гипоксия нагрузки; 9) смешанная – сочетание различных видов гипоксий.
II. По тяжести:
1) скрытая (выявляется только при нагрузке); 2) компенсиро ванная (тканевой гипоксии в состоянии покоя нет за счет напряжения систем доставки кислорода); 3) выраженная, с явлениями декомпенса ции (в покое наблюдается недостаточность кислорода в тканях); 4) некомпенсированная – выраженные нарушения обменных процессов с явлениями отравления; 5) терминальная – необратимая.
III. По темпу развития и продолжительности течения:
а) молниеносная форма – развивается в течение нескольких десятков секунд; б) острая – в течение нескольких минут или десятков минут (острая сердечная недостаточность); в) подострая – в течение нескольких часов; г) хроническая – протекает в течение недель, меся цев, годов.
Характеристика основных типов гипоксии
Гипоксическая гипоксия развивается при уменьшении баро метрического давления кислорода (высотная и горная болезнь) или при снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом возду хе. При этом развивается гипоксемия: снижаются pО2 в артериальной крови, насыщение гемоглобина (Hb) кислородом и общее содержание кислорода в крови. Отрицательное влияние оказывает и гипокапния (снижение в крови концентрации CO2), развивающаяся в связи с ком пенсаторной гипервентиляцией легких. Гипокапния приводит к ухуд шению кровоснабжения мозга и сердца, алкалозу, нарушению баланса электролитов во внутренней среде организма и повышению потребле ния тканями кислорода.
Дыхательная гипоксия (легочная) возникает в результате не достаточности газообмена в легких в связи с альвеолярной гиповенти ляцией, нарушениями вентиляционно-перфузионных отношений или при затруднении диффузии кислорода, при нарушении проходимости дыхательных путей либо в результате расстройства центральной регу ляции дыхания.
При этом виде гипоксии уменьшается минутный объем венти ляции, снижается парциальное давление кислорода в альвеолярном воздухе и напряжение кислорода в крови и к гипоксии присоединяется
198
гиперкапния.
Кровяная гипоксия (гемическая) возникает как следствие уменьшения кислородной емкости крови при анемиях, гидремии и нарушении способности Hb связывать, транспортировать и отдавать тканям кислород, что происходит при отравлении угарным газом, при образовании метгемоглобина и некоторых аномалиях Hb. Для гемиче ской гипоксии характерно сочетание нормального напряжения кисло рода в артериальной крови с пониженным его содержанием в тяжелых случаях до 4–5 объем.%. При образовании карбоксигемоглобина и метгемоглобина насыщение оставшегося Hb кислородом и диссоциа ция оксигемоглобина в тканях могут быть затруднены, и поэтому на пряжение кислорода в тканях и венозной крови оказывается значи тельно пониженным при одновременном уменьшении артерио венозной разницы по кислороду.
Циркуляторная гипоксия (сердечно-сосудистая) возникает при нарушениях кровообращения, приводящих к недостаточному кровоснаб жению органов и тканей при массивной кровопотере, обезвоживании организма, падении сердечно-сосудистой деятельности. Циркуляторная гипоксия сосудистого происхождения развивается при чрезмерном уве личении емкости сосудистого русла вследствие рефлекторных и центро генных нарушений вазомоторной регуляции, при повышении вязкости крови и наличии других факторов, препятствующих нормальному про движению крови через капиллярную сеть. Для газового состава крови характерно нормальное напряжение и содержание кислорода в артери альной крови, снижение этих показателей в венозной и высокая артерио венознаяразницапокислороду.
Тканевая гипоксия (гистотоксическая) возникает вследствие нарушения способности тканей поглощать кислород из крови или в связи с уменьшением эффективности биологического окисления из-за резкого уменьшения сопряжения тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования при угнетении биологического окисления различ ными ингибиторами, а также в результате нарушения синтеза фермен тов или повреждения мембранных структур клетки, например, при отравлении цианидами, барбитуратами, токсинами микробов. При этом напряжение, насыщение и содержание кислорода в артериальной крови может до определенного момента быть нормальными, в то вре мя как в венозной крови эти показатели значительно превышают нор мальные величины. Уменьшение артерио-венозной разницы по кисло роду характерно для нарушения тканевого дыхания.
Гипербарическая гипоксия может возникнуть при лечении ки слородом под повышенным давлением. При этом устранение нор
199