ванной соединительной ткани в свою очередь стимулируют размноже ние опухолевых клеток, которые врастают в нее, выделяя какие-то биологически активные вещества. Свойства инвазивности, строго го воря, неспецифичны для злокачественных опухолей. Сходные процес сы можно наблюдать и при обычных воспалительных реакциях.
Инфильтрирующий рост опухоли приводит к деструкции нор мальных прилегающих к опухоли тканей. Ее механизм связан с выде лением протеолитических ферментов (коллагеназы, катепсина B, др.), выделеним токсических веществ, конкуренцией с нормальными клет ками за энергетический и пластический материал (в частности, за глю козу).
5.Хромосомные аномалии. Они часто встречаются в опухоле вых клетках и могут быть одним из механизмов прогрессии опухоли.
6.Метастазирование (от греч. meta – середина, statis – поло жение). Распространение опухолевых клеток путем отделения от ос новного очага – главный признак злокачественных опухолей. Обычно деятельность опухолевой клетки не заканчивается в первичной опухо ли, рано или поздно опухолевые клетки мигрируют из компактной массы первичной опухоли, переносятся кровью или лимфой и оседают где-нибудь в лимфатическом узле или в другой ткани. Для миграции имеется ряд причин.
Важным поводом для расселения является простой недоста ток места (перенаселение ведет к миграции): внутреннее давление в первичной опухоли продолжает возрастать до тех пор, пока из нее не начнут выталкиваться клетки.
Клетки, вступающие в митоз, округляются и в значительной мере утрачивают связи с окружающими клетками, частично из-за на рушения нормальной экспрессии молекул клеточной адгезии. По скольку в опухоли одновременно делится значительное число клеток, то их контакты на данном небольшом участке ослабевают, и такие клетки способны с большей легкостью выпадать из общей массы, чем нормальные.
В ходе прогрессии опухолевые клетки все больше приобре тают способность к автономному росту, в результате чего они отрыва ется от опухоли.
Различают следующие пути метастазирования: лимфогенный, гематогенный, гематолимфогенный, «полостной» (перенос опухоле вых клеток жидкостями в полостях тела, например, спинно-мозговой жидкостью), имплантационный (прямой переход опухолевых клеток с поверхности опухоли на поверхность ткани или органа).
190
Будет ли опухоль матастазировать, и если будет, то когда, оп ределяется свойствами опухолевых клеток и их непосредственного окружения. Однако в том, куда будет мигрировать вышедшая клетка, где она осядет и когда из нее образуется зрелая опухоль, немалая роль принадлежит организму хозяина. Клиницисты и экспериментаторы давно отметили, что метастазы в организме распространяются нерав номерно, по-видимому, отдавая предпочтение некоторым тканям. Так, селезенка почти всегда избегает этой участи, в то время как печень, легкие и лимфатические узлы – излюбленные места оседания метаста зирующих клеток. Пристрастие некоторых опухолевых клеток к опре деленным органам достигает порой крайнего выражения. Например, описана меланома мыши с особым сродством к ткани легкого. При трансплантации такой меланомы мыши, в лапу которой предваритель но имплантировали ткань легкого, меланома вырастала только в ле гочной ткани, причем как в имплантированном участке, так и в нор мальном легком животного.
В ряде случаев метастазирование опухоли начинается на столько рано и при такой первичной опухоли, что обгоняет ее рост и все симптомы болезни обусловливаются метастазами. Даже на вскры тии подчас невозможно среди множества опухолевых очагов обнару жить первичный источник метастазирования.
Сам факт наличия опухолевых клеток в лимфатических и кро веносных сосудах еще не предопределяет развитие метастазов. Из вестны многочисленные случаи, когда на определенном этапе течения болезни, чаще всего под влиянием лечения, они из крови исчезают и метастазы не развиваются. Большинство опухолевых клеток, циркули рующих в сосудистом русле, через определенный срок погибает. Дру гая часть клеток погибает под действием антител, лимфоцитов, мак рофагов. И только самая незначительная часть их находит благопри ятные условия для своего существования и размножения.
Различают метастазы внутриорганные, регионарные и отда ленные. Внутриорганные метастазы — это отшнуровавшиеся клетки опухоли, закрепившиеся в тканях того же органа, в котором выросла опухоль, и давшие вторичный рост. Чаще всего такое метастазирова ние идет лимфогенным путем. Регионарными называются метастазы, которые находятся в лимфатических узлах, близлежащих к органу, в котором выросла опухоль. На начальных этапах опухолевого роста лимфатические узлы реагируют нарастающей гиперплазией лимфоид ной ткани и ретикулярных клеточных элементов. Сенсибилизирован ные лимфоидные клетки по мере развития опухолевого процесса миг рируют из регионарного лимфатического узла в более отдаленные.
191
При развитии метастазов в лимфатических узлах пролиферативные и гиперпластические процессы в них снижаются, наступает дистрофия клеточных элементов лимфатического узла и размножение опухоле вых клеток. Лимфатические узлы при этом увеличиваются. Отдален ные метастазы знаменуют диссеминацию или генерализацию опухоле вого процесса и находятся за пределами радикального лечебного воз действия.
7. Рецидивирование (от лат. recedivas – возврат; повторное развитие болезни). В его основе лежат: а) неполное удаление опухоле вых клеток в процессе лечения, б) имплантация опухолевых клеток в окружающую нормальную ткань, в) перенос онкогенов в нормальные клетки.
Перечисленные свойства опухолей определяют особенности роста опухоли, особенности течения опухолевой болезни. В клинике принято выделять две разновидности роста опухоли: доброкачествен ный и злокачественный, которые имеют следующие свойства.
Для доброкачественного роста характерны, как правило, мед ленный рост опухоли с раздвиганием ткани, отсутствие метастазов, сохранение структуры исходной ткани, низкая митотическая актив ность клеток, преобладание тканевого атипизма.
Для злокачественного роста характерны обычно быстрый рост с разрушением исходной ткани и глубоким проникновением в окружающие ткани, частое метастазирование, существенная утрата структуры исходной ткани, высокая митотическая и амитотическая активность клеток, преобладание клеточного атипизма.
Простое перечисление особенностей доброкачественного и злокачественного роста свидетельствует об условности такого деления опухолей. Опухоль, отличающаяся доброкачественным ростом, лока лизованная в жизненно важных органах, представляет для организма не меньшую, если не большую опасность, чем злокачественная опу холь, локализованная вдали от жизненно важных органов. Более того, доброкачественные опухоли, особенно эпителиального происхожде ния, способны озлокачествляться. Нередко можно проследить малиг низацию доброкачественных разрастаний у человека.
С позиции механизмов опухолевой прогрессии доброкачест венный рост (т.е. доброкачественная опухоль) является этапом этой прогрессии. Нельзя утверждать, что доброкачественная опухоль во всех случаях служит обязательной стадией в развитии злокачествен ной опухоли, но тот несомненный факт, что именно так нередко быва ет, оправдывает представление о доброкачественной опухоли как об одной из начальных фаз прогрессии. Известны опухоли, которые на
192
протяжении жизни организма не переходят в злокачественные. Это, как правило, очень медленно растущие опухоли, и, возможно, для их малигнизации необходимо время, превышающее продолжительность жизни организма.
Принципы классификации опухолей
По клиническому течению все опухоли делятся на доброкаче ственные и злокачественные.
По гистогенетическому принципу, который основан на опре делении принадлежности опухоли к определенному тканевому источ нику развития, различают опухоли:
эпителиальной ткани;
соединительной ткани;
мышечной ткани;
сосудов;
меланинобразующей ткани;
нервной системы и оболочек мозга;
системы крови;
тератомы.
По гистологическому принципу, который основан на степени выраженности атипии, различают зрелые опухоли (с преобладанием тканевого атипизма) и незрелые (с преобладанием клеточного атипиз ма).
По онконозологическому принципу опухоли характеризуются согласно Международной классификации болезней.
По распространенности процесса учитываются характеристи ка первичного очага, метастазов в лимфатические узлы и отдаленных метастазов. Используется международная система TNM, где Т (tumor)
– характеристика опухоли, N (nodus) – наличие метастазов в лимфати ческие узлы, М (metastasis) – наличие отдаленных метастазов.
Иммунная система и опухолевый рост
Опухолевые клетки изменяют свой антигенный состав, что было неоднократно показано (в частности, в работах академика Л.А. Зильбера, основавшего в 50-х гг. XX в. первую в нашей стране науч ную лабораторию иммунологии опухолей). Следовательно, в процесс неизбежно должна включаться иммунная система, одной из важней ших функций которой является цензорная, т.е. выявление и уничтоже ние «чужого» в организме. Изменившие свой антигенный состав опу холевые клетки и представляют это «чужое», подлежащее уничтоже
193
нию. Опухолевая трансформация происходит постоянно и относи тельно часто в течение жизни, но иммунные механизмы устраняют или подавляют размножение опухолевых клеток.
Иммуногистохимический анализ тканевых срезов различных опухолей человека и животных показывает, что они часто инфильтри рованы клетками иммунной системы. Установлено, что при наличии в опухоли Т-лимфоцитов, NK-клеток или миелоидных дендритных кле ток прогноз значительно лучше. Например, частота пятилетнего вы живания у больных раком яичника в случае обнаружения Т лимфоцитов в удаленной при операции опухоли составляет 38%, а при отсутствии Т-лимфоцитарной инфильтрации опухоли только 4,5%. У пациентов с раком желудка этот же показатель при инфильтрации опухоли NK-клетками или дендритными клетками составляет соответ ственно 75% и 78%, а при низкой инфильтрации этими клетками соот ветственно 50% и 43%.
Условно выделяют две группы механизмов противоопухоле вого иммунитета: естественную резистентность и развитие иммунного ответа.
Ведущая роль в механизмах естественной резистентности при надлежит NK-клеткам, а также активированным макрофагам и грану лоцитам. Эти клетки обладают естественной и антителозависимой кле точной цитотоксичностью по отношению к опухолевым клеткам. В связи с тем что для проявления этого действия не требуется длитель ной дифференцировки и антигензависимой пролиферации соответст вующих клеток, механизмы естественной резистентности формируют первый эшелон противоопухолевой защиты организма, так как всегда включаются в нее немедленно.
Основную роль в элиминации опухолевых клеток при разви тии иммунного ответа играют эффекторные Т-лимфоциты, форми рующие второй эшелон защиты. Следует подчеркнуть, что для разви тия иммунного ответа, заканчивающегося повышением числа цито токсических Т-лимфоцитов (синоним: Т-киллеры) и Т-эффекторов гиперчувствительности замедленного типа (синоним: активированные провоспалительные Th1-лимфоциты), необходимо от 4 до 12 суток. Это связано с процессами активации, пролиферации и дифференци ровки клеток соответствующих клонов Т-лимфоцитов. Несмотря на длительность развития иммунного ответа, именно он обеспечивает второй эшелон защиты организма. Последний, благодаря высокой специфичности антигенраспознающих рецепторов Т-лимфоцитов, зна чительному увеличению (в тысячи–сотни тысяч раз) количества кле ток соответствующих клонов в результате пролиферации и дифферен
194